Moleküler modelleme yöntemleri ile ıntegrin inhibitörlerinin tasarlanması

Bu çalışmada hücrelerin yüzeye tutunmasından ve sinyal iletiminden sorumlu protein grubu olan integrinlerin kanser gelişimindeki etkisini inhibe etmek amacıyla, yılan zehrinden elde edilen disintegrinlerden yola çıkılarak moleküler modelleme yöntemleri ile yeni integrin inhibitörlerinin tasarlanması amaçlanmıştır. Bu amaç doğrultusunda, RGD motifi içeren disintegrin moleküllerinin aminoasit dizileri UniProt veritabanından alınmış ve RGD motifinin sağında ve solunda bulunan aminoasitlerin bulunma oranları hesaplanmıştır. Hesaplanan bu oranlara göre RGD motifi, oluşturulacak siklik peptid sekansının başında, ortasında ve sonunda konumlandırılarak aminoasit kombinasyonları oluşturulmuştur. Doğal aminoasitlerin yanında, RGD motifinde R ve D aminoasitlerinin modifiye edilmesiyle oluşturulan 4 adet doğal olmayan aminoasit Rosetta veritabanına eklenmiş ve RGD içermeyen aminoasit kombinasyonları oluşturulmuştur. Yapılan kombinasyonlar için siklik peptidler, Rosetta 3.9 modelleme yazılımı kullanılarak oluşturulmuştur. Oluşturulan siklik peptidler, reseptör yapı olarak seçilen ve hazırlanan αvβ3 integrinin bağlanma bölgesinde hizalanmış ve Rosetta 3.9 yazılımında docking simülasyonları yapılmıştır. Docking simülasyonları sonucu en iyi bağlanma skoru veren 7 molekülün Gromacs 2018.3 yazılımında moleküler dinamik simülasyonları yapılmıştır.