MTOR inhibitörü everolimusun faredeki kronofarmakokinetiği

Sirkadiyan zamanlama sistemi memelilerde absorpsiyon, dağılım, metabolizma/detoksifikasyon ve eliminasyon gibi ilaç farmakokinetiğiyle ilgili önemli basamakları kontrol etmektedir. Özellikle terapötik indeksi dar, bireyler arası değişkenliği yüksek antikanser ilaçların kronofarmakokinetiğinin bilinmesi önemlidir. Çalışmamızın amacı, uygulama zamanı (ZT1-dinlenme ve ZT13-aktivite), cinsiyet ve açlık/tokluk durumunun everolimusun farmakokinetiği üzerine etkilerini araştırmaktır. Everolimus (5 mg/kg, tek doz), ZT1 ve ZT13 zamanlarında aç bırakılmış veya ad libitum beslenen C57BL/6J erkek ve dişi farelere oral yoldan uygulanmış, plazma ve dokulardaki farmakokinetik parametreleri değerlendirilmiştir. Ayrıca, ZT1 ve ZT13 zamanlarında everolimus (5 mg/kg, 14 gün) veya vehikül uygulanan farelerde P-glikoprotein düzeyleri ölçülmüştür. Plazma Cmaks, AUC0-24 ve AUCtotal tüm gruplarda ZT13'te ZT1'e göre yüksek bulunmuştur. Karaciğerde ise everolimusun düzeyleri, tüm gruplarda ZT1'de ZT13'e göre anlamlı olarak yüksektir (p<0,05). Erkek farelerde açlık durumunda everolimusun karaciğere dağılımı artmıştır. İleumda everolimus konsantrasyonları, ad libitum farelerde aç bırakılanlara göre ve dişilerde erkeklere göre daha yüksek bulunmuştur. Everolimusun hedef organlarından olan timusta, everolimus düzeyleri ZT1'de ZT13'e ve erkek farelerde dişilere göre anlamlı derecede yüksektir (p<0,05). 14 gün everolimus/vehikül uygulanan farelerde ZT13'te karaciğer P-gp ekspresyonu ZT1'e göre yüksek bulunmuş, her grupta everolimus uygulamasına bağlı olarak P-gp hafifçe artmıştır. Kontrol gruplarında ZT13'te ileum P-gp ekspresyonu ZT1'e göre yüksekken, everolimus dişi ve erkek farelerde P-gp ekspresyonunu farklı etkilemiştir. Bulgularımız everolimus farmakokinetiğinin farelerde, uygulama zamanı ve cinsiyete göre değişebildiğini ve besinlerden etkilendiğini göstermektedir. Farelerde everolimusun doku dağılımının ZT1'de ZT13'e göre daha yüksek olması everolimusa bağlı kronotoksisiteyi açıklayabilmektedir. Çalışmamız, insanda everolimusun kronoterapötik yaklaşım ile kullanılmasının daha etkili ve güvenli olabileceğini destekler niteliktedir.