Ultra büyük ligand kütüphanelerinin sanal taraması ve dinamik yapı temelli farmakofor ve qsar modellemesi ile yeni rezistans göstermeyen ret tirozin kinaz inhibitörünün keşfi

Gen füzyonları ve nokta mutasyonları, gen füzyonunun non-small cell lung cancer ve papiller tiroid kanserlerinden sorumlu olduğu ve RET proto-onkogenindeki nokta mutasyonunun, reseptör tirozin kinazı olan RET proto-onkogeninin aktivasyonuna neden olduğu, multiple endokrin neoplazi tip 2A ve 2B (MEN2A, MEN2B) ve familial medüller tiroid kanseriyle ilişkilidir. Ayrıca, inhibitör olarak kullanılan küçük moleküller RET kinaz etki alanına bağlanarak enzimatik aktivitelerini engellerler. Bununla birlikte, RET kinaz pozisyonunda tek bir amino asit değişikliği, tirozin kinaz inhibitörlerine direnç sağlayabilir, bu nedenle RET mutasyonlarına karşı etkili bir bileşik bulmak önemlidir. Bu nedenle, moleküler dinamik trajelerin e-farmakofor modellemesi ve QSAR modelleri kullanılarak küçük moleküllerin çeşitli kütüphanelerinden elde edilen pIC50 değerlerinin tahmin edilmesi ile RET proto-onkogenin aktivasyonunu ve sinyal yolaklarını inhibe edebilen yeni küçük moleküller keşfedebileceğimizi hipotez ediyoruz. Bu şekilde, tümör büyümesini ve inhibitöre karşı en düşük direnci olan tümör boyutlarını durdurabiliriz.