Okuloaurikulovertebral spektrum etyolojisinde genetik nedenlerin araştırılması

Okulo-aurikulo-vertebral spektrum (OAVS) birinci ve ikinci farengeal arkların gelişimsel defektleri sonucunda oluşan genetik ve fenotipik heterojenite gösteren nadir bir hastalıktır. Bu çalışmada çeşitli klinik bulgulara sahip 23 OAVS hastasında genetik etyoloji araştırılmıştır. İlk basamakta kopya sayısı değişikliklerini saptamaya yönelik Affymetrix CytoScan Optima platformunda mikrodizin analizleri yapılmıştır. Sonra ABI Prism 3500 cihazında Sanger dizileme yöntemi ile MYT1 geni dizi analizleri tamamlanmıştır. Ek olarak; iki hastada tüm ekzom dizileme gerçekleştirilmiştir. Bu yaklaşımlar sonucunda; üç hastada 8., 15., ve 16. kromozomlarda kopya sayısı değişiklikleri gösterilmiştir. İlgili değişikliklerin klinik ilişkisi inkomplet penetrans ve monoalelik ekspresyon çerçevesinde tartışılmıştır. Ayrıca 8. kromozomdaki delesyonun genom mimarisini değiştirerek klinik ile ilişkili olacağı düşünülmüştür. Ek olarak; hastaların bir tanesinde periferik kandan yapılan kromozom analizi sonucunda X ve 4. kromozomlar arasında de novo dengesiz translokasyon gösterilmiş ve patojenik olarak değerlendirilmiştir. MYT1 geni dizi analizi sonucunda klinik anlamlı bir değişiklik bulunmamıştır. Tüm ekzom dizileme analizi sonucunda ise; hastaların birinde OAVS ile örtüşen klinik bulgular görülen Mandibulofasiyal Dizostozis ve Mikrosefali birlikteliğinden sorumlu EFTUD2 geninde novel heterozigot mutasyon saptanmıştır. Tüm ekzom dizileme yapılan diğer hastada; OAVS aday geni olarak nitelendirilen RNF213 geninde novel missense bir mutasyon gözlenmiştir. 16p13.11 bölgesi duplikasyonu, X kromozomu anöploidileri ve EFTUD2 genindeki değişiklikler önceki çalışmalarda da OAVS moleküler etyolojisinde tanımlanmış durumdadır. Hastalarda farklı kromozomlarda kopya sayısı değişikliklerinin yanı sıra tek gen değişikliklerinin gösterilmesi spektrumdaki geniş genetik heterojeniteyi desteklemektedir. Bu çalışma; OAVS benzeri kompleks fenotipik bulgulara sahip hastalıklarda genetik etyolojinin tanımlanmasında mikrodizin analizi ve tüm ekzom dizileme gibi genom boyu ölçeğinde gerçekleştirilen yöntemlerin önemini ortaya koymaktadır. Anahtar Kelimeler: OAVS, mikrodizin analizi, 16p13.11, EFTUD2, RNF213