Pankreas duktal adenokarsinomlarında kök hücre belirteci CD133 ve CXCR4/CXCL12 kompleksinin kötü prognoz ile ilişkisinin araştırılması

Giriş ve Amaç: Ekzokrin pankreas duktal adenokarsinomu (PDAK) tüm pankreas malignitelerinin yaklaşık %90`nını oluşturmaktadır. PDAK yüksek mortalite oranına sahip olup 5 yıllık sağ kalım oranı %7`dir. 2030 yılına gelindiğinde, kansere bağlı ölümlerin ikinci nedeni haline gelmesi beklenmektedir. Bu agresif malignite için primer tedavi cerrahi rezeksiyondur. Ne yazık ki erken tanı oranının düşük olması nedeniyle hastaların sadece %10-20`si rezeke edilebilir durumdadır. Opere edilebilen olgularda bile 5 yıllık sağ kalım düşüktür. Bu kötü prognozun sebeplerinden biri de PDAK`un kemoterapiye yüksek direncidir. Kemoterapi direnci altında yatan nedenlerden biri kanser kök hücreleri (KKH) ve kemokinlerdir. KKH`leri; tümörün başlatılması, kendini yenileme kapasitesi, hızlı büyüme, tedaviye direnç, metastaz oluşumu ve adjuvan tedavinin tamamlanmasından sonra tümör nüksünden sorumlu kabul edilir. KKH, pankreas kanseri de dahil olmak üzere birçok malign tümörde bulunmuştur. Pankreas KKH`lerinde CD133 ekspresyonu tanımlanmıştır. Kemokinler çeşitli fizyolojik ve immün süreçleri düzenleyen ve aynı zamanda tümör hücrelerinin büyüme, proliferasyon ve metastazını da artıran bir grup sitokindir. Kemokinler yukarıda sözü edilen fonksiyonlarını hücre membranındaki kemokin reseptörlerine bağlanarak ve onları aktive ederek gösterirler. Kemokin reseptör tip 4 (CXCR4), kemokin ligand 12 için uygun reseptördür. CXCL12/CXCR4 kompleksi, tümör mikro çevresini oluşturan en belirgin kemokin moderatörlerinden biridir. CXCR4/CXCL12 kemokin kompleksinin, pankreas kanseri gelişiminde, invazyonunda, metastazında ve tedaviye direncinde önemli rol oynadığı belirlenmiştir. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Ocak 2012-Aralık 2019 tarihleri arasında Bezmiâlem Vakıf Üniversitesi Hastanesinde, radikal cerrahi ile tedavi edilen pankreas kanserli 80 olgu dahil edildi. Olgulara ait arşiv dosyaları incelendi. Olguların 56`sı erkek, 24`ü kadın olup yaş ortalaması 65,3 (38-84) idi. 80 olgu arasından 70 olguda tümör, pankreas başında ve geri kalan 10 olguda ise pankreasın gövde/kuyruk xii kısmında yerleşimli idi. Tüm olgular pankraes duktal adenokarsinom tanılıydı. Olgular 2017 AJCC 8. baskısına dayanarak iki gruba ayrıldı. I. grup lenf nodülü metastazı göstermeyen IA, IB ve IIA evresindeki 22 olgudan, II. grup lenf nodu metastazı mevcut olan IIB ve III evreli 58 olgudan oluşmakta idi. CXCR4, CXCL12 ve CD133 arasındaki korelasyon değerlendirilmesi için veriler İBM SPSS istatistik 22,0 paket program ile analiz edildi. Kategorik değişikliklerin dağılımına Ki-kare testi ile bakıldı. Tanımlayıcı istatistik olarak medyan (min-mak), frekans ve yüzde değerleri verildi. p <0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Olgulara ait immünhistokimya boyalı preparatlar ışık mikroskobunda incelendi. Her iki grupta CXCR4 ve CXCL12 ile tümör çevresi ve tümörden uzak pankreas stromasında; CD133 ile tümör çevresi ve tümörden uzak pankreas dokusunda boyanma saptanmadı. Tümör stromasında ve metastazlı lenf nodu stromasında CXCR4 ve CXCL12 antikoru ile sitoplazmik ve sitomembranöz boyanmaya sahip hücreler pozitif olarak tanımlandı. Tümör ve metastazlı lenf nodundaki tümör hücrelerinde CD133 ile sitomembranöz ve sitoplazmik boyanma varlığı da pozitif olarak kabul edildi. I. grupta 22 olguda tümör stromasında değerlendirilen CXCR4 ve CXCL12 %41 oranda birlikte ekspresyon gösterdi. Olguların %13,6`sında ise her üç biyobelirteç de (CXCR4, CXCL12, CD133) pozitif idi. CXCR4, CXCL12 ve CD133`ün tek başına eksprese olmadıkları gözlendi. Olguların %45,5`unda ise hiçbir boyanma izlenmedi. II. grupta 58 olguda değerlendirilen tümör stromasında ve tümörde %1,7 oranda CD133; %3,4 oranda CXCL12; %5,2 olguda CXCR4; %17 olguda CXCL12+CXCR4; %36,2 olguda CD133+CXCL12+CXCR4; %10,3 olguda CD133+CXCR4 ekspresyonu izlendi. Olguların %26,2`sinde hiçbir boyanma izlenmedi. I. ve II. grup karşılaştırıldığında CD133, CXCL12 ve CXCR4 biyobelirteçlerin tek başlarına eksprese olma durumlarında ve CD133/CXCR4 birlikte ekspresyonunda istatiksel olarak fark görülmedi. Ancak CXCL12/CXCR4 ve CD133/CXCL12/CXCR4 bir arada eksprese olmaları açısından iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptandı. xiii II. grupta metastazlı lenf nodlarında ve metastazlı lenf nodların stromasında %12 olguda CXCL12, %1,7 olguda CXCR4, %27,6 olguda CXCL12+CXCR4, %36,2 olguda CD133+CXCL12+CXCR4, %6,9 olguda CD133+CXCR4 ekspresyonu izlendi. %15,6 olguda hiçbir boyanma izlenmedi. II. grupta tümör ile metastazlı lenf nodu karşılaştırıldığında CD133 ve CXCL12`ün tek başına ekspresyonunda istatiksel olarak fark saptanmadı. Ancak CXCR4`un yalnız ekspresyonunda, CXCL12/CXCR4; CD133/CXCR4 ve CD133/CXCL12/CXCR4 bir arada ekspresyonlarında istatiksel olarak anlamlı farklılık bulundu. Sonuç: Bu bulgular CD133, CXCL12 ve CXCR4 ekseninin bir prognostik belirteç olabileceğini ve PDAK tedavisinde kombine tedaviler için yeni hedefler sağlayabileceğini düşündürmektedir.