Pankreatik βeta hücreleri arasındaki konneksin 36 aracılı iletişimin hücre içi kalsiyum dinamikleri ve diyabet gelişimi üzerine etkilerinin araştırılması

Pankreasın Langerhans adacıklarındaki β-hücreleri transkripsiyonel aktivite, protein sentezi, hormon salınımı ve elektriksel aktivite bakımından heterojendir. Adacık içindeki heterojenlik ve bunun hormon salgılanmasının düzenlenmesi üzerindeki etkileri, son yıllarda diyabet araştırmalarına yeni bir yön kazandırmıştır. Adacık içindeki β-hücreleri arasındaki etkileşim insülin salınımının ve glukoz homeostazının düzenlenmesi için kritiktir. Bu etkileşimin merkezinde adacık hücreleri arasındaki iyonik akımları ileten ve böylece hücrelerin elektriksel aktivitelerini koordine etmelerini sağlayan gap bağlantı kanalları ve bu kanallarda görevli konneksin proteinleri yer alır. β-hücreleri, adacık boyunca Ca2+ ve insülin salınımının pulsatil dinamiklerini koordine eden konneksin 36 (Cx36) gap bağlantı kanalları aracılığıyla elektriksel olarak bağlanır. Mevcut tez çalışmasında insülinin bazal salınımını baskılamada heterojenliğin rolünü anlamak için bir yaklaşım olarak Ca2+ salınımının gözlenmesi amacıyla her biri genetik olarak fonksiyon kazandırıcı mutasyonlara sahip olan, tanımlanmış, uyarılamaz diyabetli β-hücre popülasyonları elde edildi. Fare adacıklarındaki β-hücrelerinin mutant KATP kanallarını ifade etmesi ve dolayısıyla yüksek KATP iletkenliğine sahip olması yabanıl tip KATP kanallarını ifade eden β-hücreleriyle kıyaslandığında, Ca2+ salınımlarını tamamen susturdu. Ancak, adacıklarda Cx36 gap bağlantıları zayıflatıldığında mutant tip KATP kanallarını ifade eden diyabetli β-hücrelerinin bu baskılanması ortadan kalkarak salınımlar geri getirildi. Yine in vitro fare β-hücre modelinde, Kir6.1'deki fonksiyon kazanımı mutasyonunun Cx36 ekspresyonunda önemli bir artışa yol açtığı gösterildi. Birlikte ele alındığında, bu bulgular uyarılamaz β-hücrelerinin küçük popülasyonlarının adacıklar içinde Ca2+ salınımındaki spontan yükselmeleri bastırabileceğini ancak Cx36 aracılı iletkenliğin azaltılması ile bu baskının ortadan kaldırılarak salınım potansiyellerinin geri getirilebileceği gösterildi. Cx36'nın diyabet tedavisinde potansiyel bir hedef olarak değerlendirilebileceği görüşü desteklendi.