Preparation of biocomposites using spray dryer and their applications in drug delivery systems

Biyoteknolojik uygulamaların önemli bir bölümünü oluşturan biyomalzeme üretimi günümüz mühendislik teknolojisinin güncel konularından biridir. Üretilen biyomalzemelerin biyouyumlu olması, toksik ve kanserojen olmaması, kimyasal açıdan kararlı olması, yeterli mekanik dayanıma sahip olması istenen özelliklerdendir. Seramik, metalik, polimerik ve kompozit malzemeler genellikle biyomalzeme olarak kullanılmaktadır. Biyopolimerler, toksik etki yaratmadan bozulabilmeleri ve biyouyumlu olabilmeleri bakımından ilaçtan yapay organlara birçok alanda kullanılmaktadır. İlaç taşınım sistemlerinde biyopolimerlerin tercih edilme sebeplerine yukarıda bahsi geçen özelliklerin yanı sıra mekanik ve fiziksel açıdan kolay işlenebilir ve dayanımlarının ayarlanabilir olmaları da eklenebilmektedir. Kullanıldıkları biyolojik alanlara örnek olarak ilaç salım sistemleri, doku ve organ nakilleri ve ortopedik uygulamalar verilebilmektedir. Biyopolimerlerin kullanım alanlarına doku mühendisliği uygulamaları, tarımsal uygulamalar, ambalaj sektörü, medikal uygulamalar ve kontrollü ilaç salınım sistemleri örnek olarak verilebilir. Biyopolimerlerin ilaç kapsülasyon, vücutta taşınım ve kontrollü salınması ile ilgili sistemlerde kullanılmalarının sebepleri, ilacı taşıyıp bıraktıktan sonra kolaylıkla vücutta absorbe edilebilmeleri ve böylece vücuttan hızlı bir şekilde atılabilmeleridir. Ayrıca, vücutta bozunmalarıyla ortaya çıkan bileşenlerin toksik etkisi yoktur. Bunun yanı sıra fazla dozda alımdan kaynaklanan ilaç yan etkileri azaltılırken, ilacı etkinlik bölgesine taşıyarak terapötik etkisinin arttırılması oldukça önemli bir konudur. Ayrıca, özellikle hassas ilaç etken maddelerin bozunmadan etkinlik bölgesine taşınabilmesi amacıyla enkapsülasyonu ilaç taşıma sistemlerinin avantajları arasında sayılabilir. İlaç taşıma sistemi, bir etken maddenin ilaç salınım süresinin ve hızının ayarlanabilmesini sağlayan, böylece ilaç yan etkisini minimize edebilmemize yardımcı olan araç veya formülasyon olarak tanımlanabilir. İlaç taşıma sistemleri ve artan ilgilerinin sebebi düşük doz alımında bile vücutta yeterli etkiyi sağlayabilmeleridir. Ayrıca ilaç plazma konsantrasyonunun istenen süre ve kararlılıkta olmasına da yardımcı olurlar. Genel olarak ilaç taşıma sistemlerinde etkin salınım veriminin sağlanabilmesi ve bahsi geçen üstün özelliklerin elde edilebilmesi için tek bir polimer değil de polimer karışımları kullanılır. İlaç taşıma sistemi olarak kullanılabilmesi için herhangi bir polimerin belirli üstün yapısal özelliklerinin bulunması gerekmektedir. İlk olarak, kullanılacak olan polimer türlerinin biyobozunur ve biyouyumlu olmaları gerekmektedir. Bu tür polimerlere örnek olarak polikaprolakton, polietilen glikol, polilaktik asit, kitosan, kitin ve poliglikolik asit gibi polimerler ve bunların karışımlarından yada kopolimerlerinden oluşan malzemeler yaygın olarak kullanılmaktadır. İkinci diğer en önemli özellik ise ilaç kapsül maddelerinin partikül boyutlarının kontrol edilebilir ve yoğunluklarının ayarlanabilir olmasıdır ki vücutta her organ ve doku için istenen özellikler değişebilmektedir. Püskürtmeli kurutucular malzemeleri akışkan formdan kuru tanecikli forma dönüştüren ve bunu püskürttüğü akışkanı sıcak bir gaz ortamında kurutan yapılardır. Püskürtmeli kurutucular kurutma işlemini çok hızlı yaptıklarından ve homojen partikül boyut dağılımına sahip malzemeler üretilmesine olanak tanıdığından dolayı birçok farklı alanda kullanılabilmektedir. Kurutulacak maddelerin sıcak havaya nispeten daha kısa süre maruz kalması ve akışkanlaştırılan havanın ısı transferi kapasitesinin artmasıyla daha düşük sıcaklıklarda kurutma sağlanabilmesi dolayısıyla, ısıya hassas gıdaların ve ilaçların üretilmesinde püskürtmeli kurutucular sıklıkla kullanılmaktadır. Özellikle de son yıllarda mikropartikül temelli ilaç taşıma sistemlerinin geliştirilmesinde tercih edilen bir yöntem olmuştur. Ayrıca püskürtmeli kurutucular ile suda çözünürlüğü düşük olan ilaç etken maddelerinin dahi kapsülasyonu yapılabilmektedir. Sağlıklı bir gelişim, diş, kemik ve deri için vazgeçilmez bir bileşen olan C vitamini olarak da adlandırılan L-askorbik asit (3-keto-L-gulofuranolaktan); demirin absorblanması, kolajen sentezi, kan damarlarının yapısal gücünün sürdürülmesi, bazı aminoasitlerin metabolizmasında ve adrenal bezlerin hormon sentezi ve salgılaması gibi metabolik fonksiyonlarda görev alan karbonhidrat benzeri bir kimyasal maddedir. Ancak L-askorbik asit kolay okside olabilen ve bozulabilen bir malzemedir. Oksijen varlığı, sıcaklık yükselmesi, güneş ışığı ve ultraviyole ışıklara maruz kalma, bakır ve demir gibi ağır metallerin varlığı, güçlü asit ve alkali koşullar gibi durumlarda bu oksidasyonun derecesi artmaktadır. Çalışmamızda L-askorbik asidin bozulmadan ve stabil kalarak enkapsüle edilmesi amaçlanmıştır. Bu çalışmanın amacı, polikaprolakton, polietilen glikol, kitosan, kazein ve sodyum aljinat polimerlerinin mikrokürecik yapısında hazırlanması ve ilaç taşıma sistemi olarak kullanımının incelenmesidir. Bu sayede biyobozunma, biyouyumluluk ve kapsülün stabilitesi gibi problemler de tekli değil de üçlü polimer kompoziti ile aşılabilmesi beklenmektedir. Bu amaçla ilk aşamada üçlü polimer karışımından oluşan çözeltiler püskürtmeli kurutucuda kurutularak mikrokürecikler üretilmiştir. Püskürtmeli kurutma işleminde giriş sıcaklığı ve besleme debisi parametrelerinin partikül boyutu, partikül verimi ve yüzey alanı üzerine etkisi incelenmiştir. Sonraki aşamada, üretilen mikroküreciklere ilaç yüklemesi için uygun koşullar belirlenmiştir. İlaç etken maddesi olan L-askorbik asit kullanılmıştır. Son olarak ilaç yüklü mikroküreciklerin asidik, nötral ve alkali ortamlarda ilaç salınım özellikleri incelenmiş ve ilaç salınım kinetiği parametreleri belirlenmiştir. İlk aşamada, polimerik mikrokürecikler elde etmek için üçlü polimer karışımı püskürtmeli kurutucu ile kurutulmuştur. Püskürtmeli kurutucuda çözeltinin besleme debisinin ve kurutma havası sıcaklığının değiştirilerek mikroaprtiküller morfolojisi üzerindeki etkisi incelenmiştir. En etkili kurutma parametreleri (sıcaklık ve debisi) kullanılan polimer karışımının türüne göre değişmiştir. Çözelti besleme debisi ve kurutma havası sıcaklığı değiştirilerek elde edilen mikropartiküllerin SEM ve partikül boyut analizleri yapılmıştır. Üretilen mikrokürecik termogravimetrik analiz ile yapısal olarak incelenmiştir. Çalışmanın ikinci aşaması ilaç yüklü partiküllerin üretilmesidir. Dolaylı ilaç yükleme metodu ile seçilen mikroküreciklere L-askorbik asit yüklemesi yapılmıştır. Yüklenen ilaç miktarları UV analiz ile belirlenmiştir. İlaç yükleme koşullarında mikrokürecik miktarı ve L-askorbik asit çözeltisi derişimleri değiştirilmiştir. Çalışmanın son aşamasında ise L-askorbik asit yüklü mikroküreciklerin farklı pH ortamlarında kontrollü ilaç salınımı incelenmiştir. L-askorbik asit yüklü partiküllerin üç farklı pH ortamında da sekiz saat süresince ilaç salınımını deneyleri gerçekleştirilmiştir. En yüksek ilaç salınım oranı 2 saat içerisinde % 93 ile pH 2.8 ortamında elde edilmiştir. İlaç salınım miktarları mikrokürecik yapısına göre değişmektedir. Ayrıca yapılan deneyler göstermiştir ki mikrokürecik yapısı değiştirilerek ilacın en etkin olacağı salınım ortamı da manipüle edilebilmektedir. Böylece L-askorbik asit yüklü ilaçların insan vücudunda istenilen salınım süresi ve ilaç salınım noktaları elde edilmesine olanak sağlanabilmektedir. Çalışmalarımız süresince elde edilen veriler ışığında söylenebilir ki ilaç enkapsülasyon malzemeleri seçiminde tek polimere bağlı kalınmasındansa birden fazla polimer karışımından oluşan bir yapı kullanmak avantaj sağlamaktadır. Bu sayede ilaç yükleme ve ilaç salınım oranları ayarlanabilmekte/değiştirilebilmektedir. İlacın istenilen salınım ortamında daha etken olması da sağlanabilmektedir. Ayrıca püskürtmeli kurutucu kullanılarak mikrokürecik eldesi de daha homojen ve düşük partikül boyut dağılımına sahip yapılar elde etmemize olanak vermiştir. Böylece etkili enkapsüle sistemleri üretmemiz kolaylaşmıştır. L-askorbik asit gibi kolayca çevresel etkenlerden dolayı yapısal bozulmaya uğrayan ancak hayati öneme sahip ilaç etken maddelerinin kaplanması ve taşınmasında çalışmalarımız esnasında geliştirdiğimiz yöntemlerin kullanılabilir olduğu görülmektedir. Çalışmamız verimli ve stabil ilaç sistemlerinin elde edilmesine yardımcı olabilecek bir yol önermektedir.