PRMT5 proteinin prostat kanserinde taksan direncine karşı etkisinin incelenmesi

Erkeklerde en yaygın kanser prostat kanseri (PCa) olup ilk tercih edilen tedavi yöntemleri arasında, cerrahi müdahale, kastrasyon ve radyoterapi yer almaktadır. Bu tedaviler başlangıçta bir etkinliğine sahip olmasına rağmen, çoğu hasta 2 ila 3 yıl içerisinde kastrasyon direnci prostat kanseri (CRPCa) olarak adlandırılan prostat kanserinin en agresif aşamasına ilerler. Bu aşamada, Dosetaksel ve Kabazitaksel gibi kemoterapötik ilaçlar tedavi seçenekleri olarak düşünülür. Ancak, zamanla ilaç direncinin gelişmesiyle de tedavi yöntemleri kısıtlanmaktadır. Kanserde epigenetik düzenlemenin, tümör gelişimi ve ilerlemesinin yanı sıra kemoterapi direnci üzerinde de önemli bir etkisi vardır. Bu nedenle epigenetik mekanizmaların hedeflenmesi, ilaç direncinin önlenmesi için umut verici bir strateji olarak ortaya çıkmaktadır. Daha önceki çalışmalarda dirence karşı gelebilecek potansiyel epigenetik hedefleri belirlemek amacıyla Dosetaksel ve Kabazitaksel'e dirençli CRPCa hücre hatları oluşturulmuş olup Epigenetik İlaç Kütüphanesi epigenetik modülatörlerin direnç mekanizması üzerindeki ters etkilerini ortaya çıkarmak için uygulanmıştır. Bu tezde, Epigenetik ilaç kütüphanesi Protein Arjinin Metiltransferaz 5 (PRMT5)'in taksana dirençli hücre hatlarını tekrardan taksan tedavisine duyarlı hale getirildiği ortaya koyulmuştur. Kullanılan PRMT5 inhibitörleri CRPCa hücre hatlarında direnci geri çevirici özellikleri başarılı bir şekilde koloni oluşturma özellikleri ile vurgulanmış olup RNA dizileme analizleri ile de PRMT5 ekspresyonunun azalması MYC, E2F ve G2/M dahil olmak üzere üç sinyal yolunun negatif zenginleşmesine yol açtığı gösterilmiştir. Daha sonrasında MYC inhibisyonunun, dirençli hücrelerin büyümesini parental hücrelere kıyasla daha güçlü bir şekilde bastırdığı gözlemlenmiştir. Ayrıca, PRMT5 inhibitörleri ile dirençli hücre hatlarının tedavisi, G2/M fazında hücre bölünmesininde durdurucu etki göstererek taksana duyarlılığını yeniden sağlandığı düşünülmüştür. Bu etki, apoptotik belirteçlerin artışıyla (Kaspaz 3/7 aktivasyonu ve Annexin-V boyaması) birlikte desteklenmiştir. Ek olarak, PRMT5'in farmakolojik inhibisyonu, Calcein-AM deneyi ile ABCB1 aktivitesini azalttığını, bunun da PRMT5'in hücre membranında akış pompa mekanizmasında yer alabileceğini göstermektedir. Bu sonuçlar, CRPCa tedavisinde taksan direnciyle başa çıkmak için potansiyel olanaklar hakkında değerli öngörüler sunarak, daha etkili terapötik stratejilerin geliştirilmesinin yolunu açmaktadır.