CaMKII/CREB yolağının ketamin veya GLYX-13 kaynaklı antidepresan davranışındaki rolünün incelenmesi

Hayvan modelleriyle yapılan güncel araştırmalarda ketamin ve GLYX13'ün depresyon vakalarında hızlı ve sürekli antidepresan etkisi gösterdiği bulunmuştur. Ancak NMDA reseptörüne zıt şekilde etki etmelerine rağmen (NMDA antagonisti ve agonisti) aynı antidepresan etkiyi nasıl oluşturduğu henüz bilinmemektedir. Ayrıca CaMKII/CREB yolağının BDNF sentezinde ve nöroplastisitede önemli bir rolü olmasına rağmen, literatürde CaMKII/CREB yolağının GLYX-13 veya ketamin kaynaklı antidepresan etkisi üzerindeki etkisini inceleyen önemli bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu nedenle bu çalışmanın temel amacı, GLYX-13 ve ketamin tedavisinin antidepresan etkisinde BDNF düzeyi ile CaMKII/CREB aktivitesi arasındaki bağlantıyı analiz ederek literatüre katkı sağlamaktır. Bu çalışmada 64 adet 2 aylık erkek fareler kullanılmıştır. Deney grubuna 28 gün boyunca kronik öngörülemeyen stres modeli uygulanmıştır. Hayvanlara deney gruplarına göre CaMKII inhibitörü TatCN21 (5 mg/kg i.p, n=16), ketamin (10 mg/kg i.p, n=18) ve GLYX-13 (3 mg/kg i.p., n=18) ilaçları verilmiştir. Davranış deneylerinin sonunda PFC ve hippokampüs dokuları alınarak moleküler analizler yapılmıştır. Kronik öngörülemeyen stres modelinin, kontrol grubuna kıyasla hayvanların kilo alımını önemli ölçüde azalttığı görülmüştür. Ayrıca kronik stres, sükroz tercihini azaltırken, zorunlu yüzme testinde hareketsiz kalma süresini artırmıştır. PFC ve hipokampüsteki BDNF konsantrasyonun, kronik stresten sonra sonra önemli ölçüde azaldığı görülmüştür. Kronik stresin ardından ketamin ve GLYX-13 tedavisi, PFC ve hipokampüsteki BDNF konsantrasyonunu 24 saat içinde önemli ölçüde artırmıştır. Hem ketamin hem de GLYX-13, antidepresan etki göstererek anhedoni ve öğrenilmiş çaresizlik davranışını azaltmıştır. TatCN21 tek başına PFC ve hipokampüsteki BDNF miktarını önemli ölçüde artırmıştır. Ayrıca TatCN21 zorunlu yüzme testindeki hareketsiz kalma süresini önemli ölçüde azaltmıştır. Ketamin ve GLYX-13'ten önce yapılan TatCN21 enjeksiyonu, ilaçların antidepresan etkilerini zıt şekilde etkilemiştir. Hem davranış testleri hem de moleküler testler, TatCN21'nin GLYX-13'ün antidepresan etkinliğini artırırken ketaminin antidepresan etkisini engellediğini göstermiştir. Bu zıt etkiye NMDAR'ların CaMKII'a bağlı duyarsızlaşma mekanizmasının neden olabileceği düşünülmektedir. Hem ketamin hem de GLYX-13 birincil glutamaterjik etkilere sahip olduğundan, etki mekanizmaları arasındaki farkları anlamak, psikotomimetik yan etkiler olmaksızın hızlı ve uzun süreli antidepresan ilaçlar geliştirmek için oldukça önemlidir. Anahtar Kelimeler: Depresyon, kronik stres, BDNF, GLYX-13, ketamin, CaMKII/CREB, sinaptik plastisite