Sağlıklı gönüllülerde tenofovir ile para-aminosalisilik asit arasındaki farmakokinetik etkileşmenin incelenmesi

Dünyada yılda yaklaşık on milyon yeni tanı alan tüberküloz hastası olduğu ve bunların bir milyonunun HIV ile de enfekte olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir, HIV enfeksiyonu tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardandır. para-Aminosalisilik asit (PAS) dirençli tüberküloz tedavisinde kullanılan ikinci sıra ilaçlar arasındadır. Tenofovir başlıca glomerüler filtrasyon ve OAT1 (Organik Anyon Taşıyıcısı 1) - OAT3 aracılı tübüler sekresyon ile atılır. PAS'ın in vitro ortamda tenofovirin OAT1 ve OAT3 aracılı taşınmasını baskıladığı gösterilmiştir. Bu tez çalışmasının amacı; in vitro ortamda gerçekleşen bu etkileşmenin sağlıklı insanlarda olup olmadığını araştırmaktır. Bu amaçla açık etiketli, randomize, çift kollu, çift periyotlu, çapraz geçişli bir çalışma tasarlanmıştır. 20 sağlıklı, Güney Koreli gönüllüye tek doz tenofovir (300 mg, Referans grup) veya test grubu olarak tek doz tenofovir (300 mg) eşliğinde 7 doz PAS (2,64 g, 2x2) uygulandı. PAS'ın taşınmasında sorumlu olduğu gösterilen Organik Katyon Taşıyıcısı 2 (OCT2) genetik polimorfizmlerinin (c.808G>T, c.602C>T, c.596C>T) PAS farmakokinetiğine etkileri incelendi. Çalışmada katılımcıların plazma ve idrar örneklerinden tenofovir ve PAS ilaç düzeyleri ölçüldü. Plazma tenofovir düzeylerinin, PAS ile beraber uygulandığında anlamlı oranda azaldığı gözlendi. Plazma doruk konsantrasyonu (Cmaks) değerleri (ortalama ± standart sapma) referans ve test grubunda sırasıyla 245,2 ± 78,1 ve 86,5 ± 39,7 ng/mL; eğri altındaki alan (EAA) değerleri, 2205,9 ± 426,0 ve 789,3 ± 253,2 ng·sa/mL olarak hesaplandı. Cmaks ve EAA değerlerinin geometrik ortalama oranları (%90 güven aralığı) sırasıyla 0,33 (0,28-0,38) ve 0,29 (0,26-0,33) bulundu. Bu değerler, FDA tarafından önerilen 0,80-1,25 etkisizlik aralığından oldukça uzaktır ve bu nedenle önemli bir etkileşmeyi göstermektedir. OCT2 haplotiplerinin plazma PAS farmakokinetiğini etkilemediği gözlenmiştir. Sonuç olarak PAS ile beraber uygulandığında tenofovirin plazma konsantrasyonlarında belirgin bir azalma gözlenmiştir. Bu etkileşmenin uygulamada klinik öneminin olup olmadığı hastalar üzerinde yapılacak diğer klinik çalışmalarla desteklenmelidir.