Sayısal haritalama teknikleri kullanılarak DNA dizilimleri üzerinden lösemi hastalığının temel türlerinin yapay zeka tabanlı algoritmalar ile sınıflandırılması

Kanser, vücudun herhangi bir yerindeki hücrelerin kontrolsüz çoğalması ile ortaya çıkan bir hastalıktır. Bu hastalık ile vücudun düzenli bir şekilde çalışan mekanizması yavaş yavaş bozulur ve erken teşhisin sağlanamaması ile düzeltilemeyecek bir duruma gelir. Bu süreç hastalığın türünün konulabilmesi ve tedavi yöntemlerinin belirlenebilmesi açısından önemlidir. Bu çalışmada kanser türleri arasında yer alan lösemi malignitesi irdelenmiştir. Çünkü lösemi, en sık rastlanan kanser türüdür. Tüm yaş gruplarında görülme ihtimali vardır. Hastalığın kişide seyretme durumuna göre akut veya kronik olarak iki grupta incelenir. Özellikle hastalığın aniden belirdiği ve vücut içerisinde yayılımın hızlı gerçekleştiği akut lösemi hastalarında uzun bir yaşam beklentisi için erken tanı şarttır. Bununla birlikte yaklaşık 40 yıl önce doktorlar tarafından löseminin temel alt türlerinden olan ALL ve AML tanısının konulduğu belli hasta tiplerinde karışık soy lösemisi (MLL) olarak tanımlanan bir lösemi türü keşfedilmiştir. MLL lösemi türünün yeni bir tür olarak keşfedilmesinden sonra lösemi hastalığının halen keşfedilebilecek yeni alt oluşumlar barındırdığı düşünülmektedir. Geniş bir çerçevede ele alınan lösemi kanserine ilişkin alt türlerin net bir şekilde ayırt edilmesi, doğru tanı sürecinin gerçekleşmesi ile birlikte doğru tedavi protokolünün uygulanmasını sağlayacaktır. Öte yandan tedaviye verilen yanıtın değerlendirilmesi ve sonraki tedaviler için uygulanacak protokolün netleştirilmesi açısından da hayatidir. Tıp dünyasında kesin sonuçlara ulaşmak için periferik kan yayması, kemik iliği aspirasyonu, kemik iliği biyopsisi, immünfenotipleme, çeşitli görüntülemeler ve testler kullanılmaktadır. Ancak bu yöntemler bazen belirsiz durumlar içermektedir. Örneğin, periferik kan yayma yönteminin manuel değerlendirme süreci doktorun bilgi, tecrübe, fiziksel yoğunluğu ve zihinsel yorgunluğu gibi parametrelere bağlıdır. Kanser hastası olan bir kişiden biyopsi yöntemi ile alınan parçada kanserli doku yer almayabilir. Löseminin tanısında ayıraç olan lenfosit hücre tipine ilişkin artış aynı zamanda hepatit virüsleri ve brusella hastalığı sonucunda da artabilir.Görüntüleme yöntemlerinin çeşitli tıbbi parametrelere bağlı olarak uygulanma başarısı ya da ulaşılan görüntülemelerin doktorlar tarafından değerlendirilmesi standart bir çıktı üretmeyebilir. Bu nedenle genetik temelli maligniteler üzerinde moleküler ve sitogenetik değerlendirme yapmak tanının doğruluğunu netleştirecektir. Ancak genom teknolojisindeki son gelişmeler DNA dizilimlerinde bir artışa neden olmuştur. Bu nedenle sitogenetik analiz doğrultusunda verilerin manuel olarak doğru ve hızlı bir şekilde yorumlanması güçleşmiştir. Öte yandan moleküler değerlendirme imkanı sunan mikrodizi teknolojisi değerlendirilmiştir. Ancak kanser araştırmalarında umut kaynağı olan mikrodizi teknolojisinin analiz işlemi, genleri temsil eden özellikler üzerinden sağlandığı için yüksek boyut sunar. Makine öğrenmesinde boyutluluğun laneti olarak bilinen bu durum sonucunda hesaplama yükü ve yanlış kararlar üreten gürültü oluşabilir. Tüm bu yöntemler kapsamında kişi üzerinde uygulanması planlanan tedavi yaklaşımlarının sayısı, maliyet parametresi çerçevesinde hasta üzerinde anksiyeteye neden olabilir. Aynı zamanda gereksiz radyasyon maruziyeti ve doktorlar için iş yükü ve zaman kaybı diğer olumsuz çıktılarıdır. Bu çalışmada daha az tıbbi yöntem ile erken tanının sağlanması amacıyla 7 ayrı kısımda bilgisayar destekli bir yapı inşa edilmiştir. Doktorlara fikir vermek amacı ile tasarlanan bu yapı ile 7 farklı amaç doğrultusunda lösemi hastalığı analiz edilmiştir. Sitogenetik değerlendirmenin sağlandığı ilk aşamada, löseminin temel türlerinden olan ALL ve KML malignitelerinin tanısında önemli bir ayıraç olan BCR-ABL genleri analiz edilmiştir. NCBI veri kümesinden tedarik edilen BCR-ABL genleri haritalama teknikleri kullanılarak sayısallaştırılmıştır. Ardından sayısallaştırılan dizilimler üzerinde canlılığa ilişkin kritik bilgiler içeren ekson bölgelerinin tespiti için sinyal işleme yaklaşımı kapsamında fourier dönüşümü ve kısa zamanlı fourier dönüşümü yöntemleri kullanılmıştır. Sinyal işleme yöntemleri ile DNA dizilimlerinden elde edilen spektral yoğunluk bilgileri EfficientNetB7 transfer öğrenme mimarisi ile sınıflandırılmıştır. Farklı DNA baz uzunluğuna ilişkin spektral yoğunluğun ifade edildiği görsel verilerin eğitim veri kümesinde yer alması sonucunda test veri kümesi üzerinde ulaşılan doğruluk oranı %100'dür. Bununla birlikte sadece belirli aralıkta yer alan DNA baz uzunluğuna ilişkin spektral yoğunluğun ifade edildiği görsel verilerin eğitim veri kümesinde yer alması sonucunda test veri kümesinde ulaşılan doğruluk oranı %50 - %70 arasındadır. Sitogenetik değerlendirmenin sağlandığı ikinci aşamada, NCBI veri kümesi vasıtasıyla ALL ve KML hastalarından elde edilen BCR-ABL genleri kullanılarak malignitelerin ayırt edilmesi sağlanmıştır. Bu süreç iki ayrı kısımda gerçekleşmiştir. İlk kısımda sayısallaştırılan DNA dizilimlerinin spektral yoğunluk bilgisi kısa zamanlı fourier dönüşümü ve sürekli dalgacık dönüşümü yöntemleri ile spektrogramlara yansıtılmıştır.Ardından zamansal ve uzaysal bilgi çıkarımı sağlayan DGCNN yöntemi ile spektrogramlar sınıflandırılmıştır. DNA baz uzunluğuna bağlı bir sınıflandırmanın gerçekleştiği bu kısımda hem kısa zamanlı fourier dönüşümü hem de sürekli dalgacık dönüşümü yöntemleri için ulaşılan maksimum doğruluk oranı %75 olarak elde edilmiştir. Diğer kısımda DNA baz uzunluğundan bağımsız bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu doğrultuda Shannon entropi temelli haritalama tekniği kullanılarak sayısallaştırılan DNA dizilimlerinden istatistiksel ve yapısal özellikler çıkarılmıştır. Ardından bu özellikler adaptif bulanık mantık algoritmasına girdi olarak verilmiştir. DNA'nın bulanık konfigürasyon yapısına uygun olduğu düşünülen bu yöntem ile %80 doğruluk oranı elde edilmiştir. Moleküler değerlendirmenin sağlandığı üçüncü aşamada, bioinformatics laboratory vasıtasıyla temin edilen löseminin temel türleri olan ALL ve AML malignitelerine ait mikrodizi veri kümesi kullanılmıştır. İlk aşamada parçacık sürü optimizasyon algoritması, karınca optimizasyon algoritması ve balina optimizasyon algoritması kullanılarak yüksek boyut sunan mikrodizi veri kümesinden potansiyel genler seçilmiştir. Ardından her bir optimizasyon algoritması için seçilen genlere ilişkin spektral yoğunluk bilgisi sürekli dalgacık dönüşümü yöntemi ile spektrogramlara yansıtılmıştır. Son olarak ALL ve AML kategorilerinin eşleştirildiği spektrogramlar DGCNN yöntemi ile sınıflandırılmıştır. Maksimum başarı oranı karınca optimizasyon algoritması kullanılarak seçilen potansiyel genlerin DGCNN yöntemi ile sınıflandırılmasının sonucunda %93.33 doğruluk oranı elde edilmiştir. Moleküler değerlendirmenin sağlandığı dördüncü aşamada bioinformatics laboratory vasıtasıyla temin edilen ALL, AML ve MLL lösemi türlerine ilişkin mikrodizi veri kümesi kullanılmıştır. Yüksek boyut sunan mikrodizi veri kümesinden balina optimizasyon algoritması kullanılarak seçilen genler LSTM sinir ağı mimarisine girdi olarak verilmiştir. Seçilen genlerin birbiri ile ilişkisini hatırlama eylemleri ile dinamik tutma yetisine sahip olan LSTM mimarisinin farklı seed değerleri ile oluşturulan 100 farklı veri kümesindeki ortalama doğruluk oranı %89.883 olarak bulunmuştur. Patolojik değerlendirmenin sağlandığı beşinci aşamada Acute Lymphoblastic Leukemia Image Database vasıtasıyla temin edilen ALL-IDB1 ve ALL-IDB2 periferik kan yayma görüntüleri kullanılmıştır. Löseminin temel türü olan ALL malignitesinin tanısında önemli bir ayıraç olan blast hücrelerinin tespitine ve sayım bilgisinin üretilmesine ilişkin gerçek zamanlı bir çıktı üreten bu çalışmanın eğitimi YOLOv4 algoritması tarafından gerçekleştirilmiştir. Modele verilen girdi için 3-4 saniye içerisinde çıktı üreten bu sistemin doğruluk oranı %98.87 olarak bulunmuştur. Moleküler ve immünfenotipik değerlendirmenin sağlandığı altıncı aşamada bioinformatics laboratory vasıtasıyla temin edilen lenfoblast hücre türlerine ilişkin T-ALL, B-ALL ve T-LL malignitelerine ait mikrodizi veri kümeleri kullanılmıştır. İlk olarak yüksek boyut sunan mikrodizi veri kümelerinden balina optimizasyon algoritması kullanılarak seçilen potansiyel genler ANFIS yapısı ile sınıflandırılmıştır. Böylece bulanık çıkarımlar elde edilmiştir. Ardından bulanık mantığın çıkarım gücü ile yapay zekanın veriler üzerindeki öğrenme gücünü birleştiren ANFIS yapısındaki üyelik fonksiyonuna ilişkin parametre optimizasyonu sırasıyla ABC ve PSO optimizasyon algoritmaları ile iyileştirilmiştir. Son olarak ANFIS, ANFIS+ABC ve ANFIS+PSO yapılarından gelen 3 farklı bulanık çıktı, kolektif öğrenme yaklaşımı kapsamında lojistik regresyon algoritması ile sınıflandırılmıştır. Ulaşılan doğruluk oranı %86.6 olarak elde edilmiştir. Patolojik değerlendirmenin sağlandığı yedinci aşamada Raabin Health veri kümesi vasıtasıyla temin edilen bazofil, eozinofil, lenfosit, monosit ve nötrofil beyaz kan hücrelerine ilişkin dijitalleştirilmiş periferik kan yayma görüntüleri kullanılmıştır. Lösemi hastalığının tanısında önemli bir ayıraç olan lenfosit hücre tipinin tanıma oranını geliştirmek için önerilen YOLOv5x yaklaşımı ve hibrit yapı sunulmuştur. Önerilen YOLOv5x yaklaşımı ile lenfosit tanıma oranı ve genel tespit doğruluğuna ilişkin tanıma oranı için sırasıyla 0.133 ve 0.006 doğruluk oranında bir iyileşme sağlanırken hibrit yapı için %3,44 ile %14,7 doğruluk oranında bir iyileşme sağlanmıştır. Bu çalışmada farklı alt türlere sahip olan lösemi hastalığının bilgisayar destekli sistemler ile tanı ve tedavi sürecine ilişkin sitogenetik, moleküler, moleküler ve immünfenotipik, patolojik değerlendirmelerin yer aldığı bütünsel bir analiz yapılmıştır. Güncel bir araştırma alanı olan ve halen non-invaziv ya da alternatif yaklaşımların keşfi üzerinde çalışmalar yapılan lösemi kanserine ilişkin sunulan 7 ayrı değerlendirme ile karar destek sistemi inşa edilmiştir. Doktorlara fikir vermek amacıyla tasarlanan bu sistem vasıtasıyla doğru ve erken tanı ile başlayan başarılı tedavilerin gerçekleşmesi hedeflenmektedir.