Stres uyaranları ile koşullandırılmış insan astrositlerinin fenotipik ve metabolik profilinin incelenmesi

Astrositler, enerji metabolizmasını düzenleyerek, iyon dengesini koruyarak ve nörotransmitter seviyelerini modüle ederek nöronlara temel metabolik destek sağlar. Ancak, stres maruziyetine bağlı olarak astrositler nöron koruyucu özellikleri yerine nörotoksik bir fenotipe geçerek nörodejenerasyona katkıda bulunabilir. Bu çalışmada, astrositlere farklı uyaranlar uygulanmış, çevresel toksinlere ve stres faktörlerine hücresel yanıtları ile aracılık ettiği bilinen Aril Hidrokarbon Reseptörü (AhR) sinyalizasyonu ile ilişkileri araştırılmıştır. Ölümsüzleştirilmiş insan astrositleri 24 saat boyunca farklı ajanlar ve dozlarına (TNF-α 10,100 ng/mL, LPS 100 ng/mL, TGF-β1 2,5,10 ng/mL, AhR agonisti 6-Formylindolo[3,2-b] carbazole/FICZ 100,1000 nM; AhR-antagonisti 1,5 µM Stem Regenin-1 /SR1) maruz bırakıldıktan sonra moleküler ve metabolomik (GC-MS) analizler gerçekleştirilmiştir; RT-qPCR kullanılarak nöroprotektif/nörotoksik astrositler ve AhR'ye özgü gen ifadeleri analiz edilmiştir. TNF-α ve LPS gruplarında inflamatuvar gen ifadelerinin arttığı, TGF-β1 grubunda ise azaldığı gözlemlenmiştir. Tüm gruplarda nörotoksik/nöroprotektif genlerin ifadelerinde anlamlı değişiklikler göze çarpmıştır. Hücre kültür ortamlarının metabolom analizleri sonucunda TNF-α, LPS, SR1 ve düşük doz TGF-β1 gruplarında ornitin seviyelerinde yükseklik ve enerji metabolitlerinin seviyelerinde düşüş görülmüş, ornitinin nörodejenerasyonda potansiyel bir terapötik hedef olabileceği düşünülmüştür. Bu bulgularla birlikte, astrositlerin AhR agonist (FICZ) ve antagonist (SR1)leri ile uyarılması sonucu astrositlerin hem A1 hem de A2 fenotipine özgü genlerde değişiklikler olması astrositlerin bir ara fazına işaret etmiştir. Anahtar Kelimeler: Astrosit, stres, nörotoksik/nöroprotektif fenotip, AhR sinyalizasyonu, nörodejenerasyon. Bu çalışma HÜ-BAP (Proje no: TYL-2022-20617) ve kısmen TÜBİTAK (Proje no: 220S759) tarafından desteklenmiştir.