Tedaviye dirençli şizofreni hastalarında serum IL-6, IL-18, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP-1) seviyeleri ile bilişsel işlevler arasındaki ilişki

AMAÇ: Şizofrenide etyolojide üzerinde durulan hipotezlerden biri de immün inflamatuar sistem anormallikleri ve bu süreçlerde görev alan küçük sinyal molekülleri olan sitokin seviyelerindeki değişikleridir. Son zamanlarda tedaviye dirençli şizofreni ve tedaviye yanıt veren şizofreninin farklı nöröbiyolojik süreçlerle birbirinin devamı niteliğinde olmaktan ziyade birbirinden farklı hastalık olabileceği görüşü ön plana çıkmaktadır.Bu çalışmanın amacı,sağlıklı kontroller, tedaviye yanıt veren şizofreni hastaları ve tedaviye dirençli şizofreni hastaları arasında serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP1) seviyeleri arasında fark olup olmadığını,bu protein düzeylerinin şizofrenide tedaviye yanıtı ve tedaviye direnç gelişimini öngörebilecek öneminin olup olmadığının ve serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin (CCL11), CCL2( MCP1) seviyeleri ile şizofreni hastalarındaki hastalık psikopatolojisi ve bilişsel semptomlar arasında ilişki bulunup bulunmadığını araştırmaktır. GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmamıza Karadeniz Teknik Üniversitesi (KTÜ) Tıp Fakültesi Farabi Hastanesi Psikiyatri Kliniğine Ağustos 2021- Nisan 2022 tarihleri arasında ayaktan başvuran en az bir klinisyen tarafından klinik görüşme ile değerlendirilerek DSM-5'e göre Şizofreni tanısı konulan araştırmayı yürüten klinisyen tarafından yapılan ikinci bir görüşme ile DSM-5'e göreŞizofreni tanısı doğrulan,dahil etme kriterlerini karşılayan, dışlama kriterlerini içermeyen ve çalışmaya katılmayı kabul eden hastalar dahil edilmiştir. Geriye dönük tıbbi kayıtları incelendiğinde Psikozda Tedavi Yanıtı ve Direnç (Treatment Response and Resistance in Psychosis; TRRIP)Çalışma Grubu 2017'de yayınladıkları tedaviye direnç ölçütleri dikkate alınarak oluşturulan kriterlere göre tedaviye dirençli tanısı konulan 30 hasta, tedaviye direnç kriterlerini karşılamayan ve tedaviye dirençli şizofreni hastalarıyla yaş, cinsiyet ve eğitim düzeyi açısından eşleştirilen 30 şizofreni hastasıve hasta grubuyla yaş cinsiyet ve eğitim düzeyi olarak eşleştirilen dahil etme kriterlerini karşılayan, dışlama kriterlerini içermeyen ve çalışmaya katılmayı kabul eden 30 sağlıklı gönüllü dahil edilmiştir. Tüm katılımcılara çalışma ile ilgili bilgi verildikten sonra sosyodemografik ve klinik veri formu doldurulmuştur. Hasta gruplarına Pozitif ve Negatif Semptom Ölçeği (PANSS) uygulanmıştır. Tüm katılımcılara bilişsel forksiyonlarını değerlendirmek için nöropsikolojik testlerden Wisconsin Kart Eşleme Testi (WCST), İşitsel Sözel Öğrenme Testi (Auditory Verbal Learning Test; AVLT), Stroop Testi ve İz Sürme Testi (Trail Making Test; TMT) uygulanmıştır. Tüm katılımcıların kan örnekleri bilişsel testlerin yapıldığı aynı gün içerisinde saat 08.00 ile 12.00 arasında eşleştirilen hastalar ile kontrol gruplarından eş zamanlı olarak alınmış, serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2( MCP1) seviyeleri ELISA kit kullanılarak ölçülmüştür. BULGULAR:Bilişsel işlevlerin değerlendirilmesinde; AVLT'de her iki şizofreni grubu da kontrole kıyasla anlık bellek, öğrenme, şaşırtma sonrası hatırlama, uzun süreli bellek, sözel öğrenme eğrisi, tanıyarak hatırlama test bölümlerinde,Stroop testinde bölüm 2 hariç tüm stroop test bölümlerinde, WCST toplam hata sayısı, perseveratif tepki sayısı, perseveratif hata sayısı kavramsal düzey tepki yüzdesi test bölümlerinde İz sürme testi bölüm B süresi test bölümlerinde daha kötü performans göstermiştir.Çalışmamızda tedaviye dirençli şizofreni ile tedaviye yanıt veren şizofreni grubunda bilişsel işlevlerin değerlendirilmesi sonucunda TMT bölüm B hata sayısı hariç iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmamıştır. Her iki şizofreni grubunda IL-18, IL-2, IL-6, Eotaksin-1(CCL11) seviyeleri kontrole kıyasla daha yüksek saptanmıştır. MCP-1(CCL2) düzeyi yalnızca tedaviye dirençli hasta grubunda kontrole kıyasla daha yüksek saptanmıştır. Değerlendirilen tüm inflamatuar faktörler tedaviye dirençli şizofreni hastalarında tedaviye yanıt verene kıyasla daha yüksek saptanmış, yapılan lojistik regresyon modelinde sonuçlarımız aynı kalmıştır. Tedaviye yanıt veren grupta serum MCP-1(CCL2) düzeyi arttıkça PANSS pozitif negatif ve genel alt ölçek puanının arttığı, tedaviye yanıt veren grupta IL-2 ile PANSS pozitif düzeyinin arttığı saptanmıştır. Serum IL-18, IL-6 ve Eotaksin-1 (CCL11) ile PANSS alt ölçekleri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.Tedaviye dirençli grupta ise bakılan inflamatuar markerların hiçbiri ile PANSS alt ölçekleri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.Tedaviye yanıt veren grupta serum IL-18 düzeyi arttıkça Wisconsin test kurulumu sürdürmedeki başarısızlık puanının arttığı, tedaviye dirençli grupta serum IL-18 düzeyi arttıkça iz sürme testi A formu hata sayısının azaldığı, IL-2 düzeyi arttıkça işitsel sözel öğrenme testi geriye dönük bozucu etkinin azaldığı, serum MCP-1 (CCL2) düzeyi arttıkça Wisconsin testitamamlanmış kategori sayısının azaldığı, seum Eotaksin-1(CCL11) arttıkça işitsel sözel öğrenme tanıma listesi A+B puanının ve Tanıma listesi B puanının azaldığı tespit edilmiştir.Tedaviye yanıt veren şizofreni grubunda IL-18 ile yürütücü işlev bozukluğu ve tedaviye dirençli grupta Eotaksin-1 (CCL11) ile sözel bellek hatırlamada bozulma arasında pozitif ilişki saptanırken her iki grupta da IL-2,IL-6 ile bilişsel bozukluk arasında ilişki gözlenmemiştir. SONUÇ:Bulgularımız tedaviye dirençli şizofreninin tedaviye yanıt verenden kategorik olarak farklı bir alt tipi olabileceği fikrini destekler niteliktedir. Hastalık süresi, PANSS puanları gibi hastalığa yönelik bulgular ve bilişsel bozulma derecesi aynı olsa bile tedaviye dirençli şizofreni hasta grubundaIL-18, IL-2, IL-6,Eotaksin-1(CCL11) ve MCP1 (CCL2) gibi inflamatuar markerlar tedaviye yanıt verene kıyasla yükselmektedir. MCP-1(CCL2)'in sadece tedaviye dirençli şizofreni grubunda kontrole kıyasla yükselmesi, tedaviye yanıt veren grup ile kontrol arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmaması MCP-1(CCL2)'nin tedaviye dirençli şizofreni ayırımında daha ön planda olabileceğini düşündürmektedir.