Telomeraz ile ilişkili bazı genlerdeki yüksek riskli zararlı SNP'lerin biyoinformatik yöntemlerle belirlenmesi

Telomerler, genomik bütünlüğü korumak için kromozomal uçlarda koruma sağlar. Shelterin proteinleri ile kompleks halinde olan proksimal çift sarmallı ve distal tek sarmallı bölgeleri içerir ve yüksek düzeyde korunmuştur. Telomer bölge gen ekspresyonunda, yaşlanmada, tümör oluşumunda ve hücre çoğalmasında rol oynar. Telomerlerin kromozomların diğer kısımlarından farkı, telomerik DNA'nın hücre döngüsüne bağlı kaybı ve yeniden oluşturulmasıdır. Telomeraz, telomerik DNA dizilerini sentezleyen ve sınırsız çoğalma potansiyeli için moleküler temeli sağlayan bir RNA-bağımlı DNA polimeraz olup çoğu ökaryotta doğrusal kromozom uçlarının bakımı için gerekli olan temel ters transkriptazdır. Telomeraz, integral bir RNA alt birimi olan telomeraz RNA'sı (TER, hTR, TERC), katalitik bir protein alt birimi olan telomeraz ters transkriptaz (TERT) ve türlere özgü birkaç yardımcı protein içeren benzersiz bir hücresel ters transkriptazdır. Bu tez çalışmasında telomeraz enzimi ile ilişkili genler olan TERT, Diskerin Psödouridin Sentaz 1 (DKC1), Isı Şoku Proteini 90 Alfa Ailesi Sınıf A Üyesi 1 (HSP90AA1), Ribozomal Protein L22 (RPL22), Telomeraz Proteini Bileşeni 1 veya Telomeraz İlişkili Protein 1 (TEP1), Staufen1 (STAU1) genlerinde bulunan tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) çeşitli biyoinformatik araçlar kullanılarak proteinlerin fonksiyonu, ikincil yapısı, stabilizasyonu, evrimsel korunumu üzerine etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu tez çalışması sonucunda ise telomeraz enzimi ile ilişkili TERT, DKC1, STAU1 genlerinde bulunan SNP'lerin çeşitli biyoinformatik araçlar kullanılarak proteinlerin fonksiyonu, ikincil yapısı, stabilizasyonu, evrimsel korunumu üzerine etkileri belirlenmiştir. Sonuç olarak ise DKC1 geni için rs121912293 (F36V), rs121912295 (G402E), rs121912298 (M350I), rs121912300 (M350T), rs146700772 (S280R), rs199422248 (K314R), rs199422249 (D359N), rs199422250 (P384S), rs2728534 (I226S), rs17850575 (V285F) varyantlarının; TERT geni için rs19422293 (R486C) varyantının; STAU1 geni için iv rs61748376 (L165P), rs369362574 (N286S) varyantlarının yüksek riskli zararlı etkili olabileceği belirlenmiştir. Bu zararlı etkilere protein stabilitesinin azaltılması, asetilasyon kaybı, metilasyon kaybı örnek verilebilir. Bu çalışmada belirlenen zararlı etkili SNP'lerin telomeraz enziminin dahil olduğu biyolojik süreçleri olumsuz yönde etkileyebileceği tahmin edilmektedir. Bu patojenik varyantların telomer biyolojisi hastalıklarının patogenezinde risk faktörü olarak değerlendirilebileceğini düşünmekteyiz. Bu tez çalışmasında elde edilen sonuçların in vitro ve in vivo ileri çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir.