TNF-ilişkili apoptoz-indükleyici ligand'ın (TRAIL) obezite ve tip 2 diyabet sürecindeki etkilerinin C57Bl6 hayvan modellerinde araştırılması

Amaç: Çalışmamızda, TNF-ilişkili apoptoz-indükleyici ligand'ın (TRAIL) diyabette olası koruyucu rolünün mekanizmasının araştırılmasına yönelik olarak lentiviral vektörlerle kalıcı ekspresyonu sağlanan TRAIL'ın ve çözülebilir TRAIL molekülünün fare obezite ve tip 2 diyabet (T2D) modellerinde antidiyabetik, antiinflamatuar, proliferatif ve rejeneratif etkilerinin çalışılması hedeflenmiştir. Yöntem: Yüksek yağlı diyetle obezite geliştirilen ve ek olarak Streptozotosin (STZ) uygulaması ile kısmı beta hücre hasarı ve T2D oluşturulan C57BL6 hayvan modellerinde TRAIL ligand ve reseptörlerinin ekspresyon profilleri, immunohistokimyasal analizlerle değerlendirildi. Lentiviral vektör (LV-TRAIL) aracılı olarak ve/veya çözülebilir formda TRAIL uygulamasının antidiyabetik ve antiinflamatuar etkileri, periyodik kan şekeri ve kilo ölçümleri, intraperitonel glukoz tolerans testi (IPGTT), intraperitonel insülin tolerans testi (IPITT) ve IL-6 ELISA testi ile değerlendirildi. NIT-1 fare beta hücre hattında TRAIL'ın glukoz indüklü insülin salınımına etkisi test edildi. TRAIL uygulamasının karaciğer ve böbrek fonksiyonları üzerindeki etkisi, fonksiyon testleri ile araştırıldı. TRAIL'ın pankreasta proliferatif etkisi Ki67 ve MCM7 immunohistokimyasal boyamaları ile, rejeneratif etkisi ise PDX-1 ve CK20 immunohistokimyasal boyamaları ile araştırıldı. Bulgular: Obezite ve T2D gelişim sürecinde pankreatik dokularda TRAIL ligandı ve DR5 ve DcR2 reseptörlerinin ekspresyonlarının baskılandığı görüldü. TRAIL uygulaması, yüksek yağlı diyetle beslenen hayvanlarda tokluk kan şekerlerini düşürdü, glukoz toleransını artırarak insülin direncini azaltıcı etki gösterdi, sistemik inflamasyonu baskıladı, serum alkalin fosfataz, glukoz ve total kolesterol seviyelerini düşürdü. TRAIL, NIT-1 hücrelerinde glukoz indüklü insülin salınımını artırıcı etki gösterdi. Bunun yanında, TRAIL uygulaması sonrası pankreasta insülin ekspresyonunda ve proliferatif Ki67 ve MCM7 ve rejeneratif PDX1 ekspresyonunda artış görüldü. Sonuç: Bulgularımızın, TRAIL'ın obezite ve T2D'de henüz tam olarak karakterize edilememiş rolünün açığa çıkarılmasına ve olası bir terapötik molekül olarak değerlendirilmesine katkı sağlayacağına inanıyoruz. Anahtar Kelimeler: TRAIL, Obezite, Tip 2 Diyabet, Beta hücre replikasyonu, Beta hücre rejenerasyonu, Lentiviral vektörler, Gen tedavisi