Sirkadiyen ritim aktivatörleri ile genel anestezik ajanlar arasındaki ilişkinin toksikolojik açıdan araştırılması

Sirkadiyen ritim yaklaşık olarak 24 saat sürer ve ana olarak 4 gen/proteinden oluşmaktadır; Circadian Locomotor Output Cycle Clock (Clock), Brain-Muscle-Arnt-Like protein-1 (Bmal1), Cryptochrome (Cry) ve Period (Per). Bir çok patolojinin, hastalığın ve genel anestezikler de dahil olmak üzere kullanılan ilaçların sirkadiyen ritimin işleyişinden sorumlu olan gen/proteinlerin regülasyonunda değişime sebep olduğu düşünülmektedir. Ayrıca sirkadiyen gen/proteinlerinin aktivasyonu ya da inhibisyonunun anestezik ajanlardan kaynaklı oksidatif stresin azaltılmasına katkıda bulunabileceği bildirilmektedir. Bu tez çalışmasında Cry' un sentetik aktivatörü, KL001' in izofluran ile kombinasyon tedavisinin etkisi araştırıldı. 24 fare her grupta 6 hayvan olacak şekilde 4 gruba ayrıldı; kontrol, KL001, izofluran artı izofluran ve KL001 grubu. Hayvanlar izofluran' a 4 saat boyunca maruz bırakıldı ve KL001 gece saatlerinde 100 mg/kg olarak uygulandı. Karaciğer, böbrek, beyin ve eritrositte Cry düzeyleri ve oksidatif stres parametrelerinden malondialdehit (MDA) seviyesi, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT), ve glutatyon peroksidaz (GSH-Px) aktiviteleri incelendi. İzofluran grubunda eritrosit ve karaciğerde MDA düzeyinde azalma, karaciğer ve beyinde GSH-Px aktivitesinde artış, eritrosit, böbrek ve beyinde SOD aktivitesinde artış, karaciğerde CAT aktivitesinde azalma saptandı. Bulgularımıza göre izofluran beyinde oksidatif stres parametrelerini önemli ölçüde değiştirdi. Ayrıca izofluran grubunda plazma, karaciğer ve beyinde azalmış Cry seviyesi bulundu. KL001 uygulaması ile izofluran ile indüklenen düşük Cry seviyesinin arttığı ve izofluran ile indüklenen oksidatif stresin de azaldığı saptandı. Sonuç olarak verilerimiz Cry düzeyini sentetik bir aktivatör ile tetikleyerek veya günün belli saatlerine göre ilaç uygulamasını düzenleyerek izofluran ve diğer anestetik ajanların meydana getirdiği oksidatif stresi azaltabileceğimizi gösterdi. Özellikle sabahın erken saatlerinde KL001 izofluran kaynaklı oksidatif strese karşı koruyucu olabilmektedir. Daha ileri araştırmalarda Clock, Bmal1 ve Per gen/proteinlerinin anestetik ajanların toksisitesi üzerine etkileri de incelenmelidir. Anestezik kaynaklı toksisiteyi azaltmak için günün hangi saatinde ameliyatların yapılacağı belirlenebilir.