Üç boyutlu baskı tekniği ile yetim ilaç içeren katı ilaç formülasyonlarının tasarımla kalite (QBD) prensiplerine dayanılarak geliştirilmesi

"Yetim İlaçlar" nadir hastalıklara yönelik, pazar hacmi küçük ve Ar-Ge harcamaları yüksek ilaçlardır. Çalışmada eklemeli üretim yöntemi ile düşük ölçekli üretilmesi gereken ve Lennox-Gastout sendromunda kullanılan yetim ilaç grubundan rufinamit etkin maddesi için oral tablet formülasyonu geliştirilmiştir. Rufinamit suda çözünürlüğü düşük olan BCS Class II grubundan bir etkin maddedir. Düşük çözünürlüğünden dolayı 200 mg ile 1200 mg dozları arasında non-lineer farmakokinetik gösterir ve bu nedenle terapötik dozu çok yüksektir (3200 mg). Çalışmanın amacı rufinamitin çözünme davranışını hızlandırarak daha düşük dozlarda aynı etkinin sağlanacağı bir formülasyon geliştirmektir. Geliştirme çalışmaları tasarımla kalite (Quality by Design) prensipleri doğrultusunda risk analizi bazlı sistematik bir yaklaşımla gerçekleştirilmiştir. İn-vitro çözünme analizinde kullanılan analitik yöntem istatistiksel deney tasarımı ile incelenmiş olup tasarım alanı oluşturulmuştur. Üretim yönteminin çözünme üzerindeki etkisi incelendiğinde, formülasyon bileşenlerinin eriyik birikimleme (FDM) tekniğinde uygulanan filament ekstrüzyonu esnasında erime sonucu meydana gelen katı dispersiyonun çözünmeyi artırdığı, ilaveten üç boyutlu baskı (3DP) tasarım ile çözünmenin daha da yükseldiği tespit edilmiştir. Optimum formülasyon ve referans ürünün terapötik doz olan 1600 mg dozda çözünmeleri karşılaştırılmış olup geliştirilen optimum formülasyonun çok daha yüksek çözündüğü tespit edilmiştir. Gerçekleştirilen MTT sitotoksisite çalışmalarına göre hem Hep G2 hem de Caco-2 hücre hatlarında en yüksek hücre canlılığının optimum 3DP tablet ile elde edilebildiği gözlenmiştir. Caco-2 hücre hattında gerçekleştirilen permeabilite deneyleri sonuçları incelendiğinde en yüksek permeabilitenin optimum 3DP formülasyonu ile elde edildiği gözlenmiştir. Son olarak farmakokinetik veriler değerlendirildiğinde AUC ve Cmax değerlerinin optimum 3DP tablet formülasyonunda referans ürün Inovelon® film tablete göre 40 mg/kg dozunda daha yüksek olduğu görülmüştür. Tez çalışmasında geliştirilen formülasyon ile etkin maddenin artan çözünürlüğü sayesinde ticari preparata kıyasla daha düşük dozla etkili bir tedavi sağlayan 3DP tablet formülasyonu geliştirilmiş ve bu etkinlik in-vitro ve in-vivo olarak kanıtlanmıştır.