Yeni β–amiloid agregasyon inhibitörü bileşikler üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları

Alzheimer Hastalığı (AH), demansın en yaygın şekli olup bellek, biliş ve davranışın bozulması ile karakterize, ilerleyici ve geri dönüşsüz nörodejeneratif bir hastalıktır. Demans, yaşlılarda sık görülen hastalıkların başında yer almaktadır. 65 yaş ve üzeri yaşlı nüfus için AH, Amerika Birleşik Devleti'nde ölüme neden olan hastalıklar arasında beşinci sıradadır. AH'nin patolojisinde; ekstraselüler beta amiloid (Aβ) peptid içeren plaklar, anormal fosforile edilmiş tau proteini içeren intraselüler nörofibril yumaklar (NFY), gliyozis-inflamasyonun yanı sıra nöronal, sinaptik ve kolinerjik kayıplar rol oynamaktadır. "Amiloid Kaskad Hipotezi" olarak adlandırılan hipoteze göre, hastalığı başlatan ana patolojik olay Aβ-peptidinin birikimidir. Günümüzde AH'nin tedavisinde asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri (donepezil, rivastigmin ve galantamin) ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistleri (memantin) kullanılmaktadır. Bugüne kadar hiçbir ilaç ya da uygulama AH'yi tamamen tedavi etmede başarılı olamamıştır. Bu nedenle mevcut semptomatik tedavilere karşılık gelen Aβ birikimine karşı hedeflenen terapötik stratejiler titizlikle araştırılmıştır. Bu patolojiye karşı en etkili tedavi stratejilerinin arasında Aβ-peptid inhibisyonu yer almaktadır. Aβ nörotoksisitesini azalttığı rapor edilen rifampisin, kongo kırmızısı (CR), krizamin-G (CG) ve kurkumin bileşikleri AH'nin tedavisinde kullanılan küçük molekül inhibitörleridir. Tez çalışması kapsamında bu bileşiklerin yapısal özelliklerinden yola çıkılarak, imin ve azo serileri olmak üzere 28 adet bileşiğin sentezi gerçekleştirilmiştir. İmin serisi bileşiklerin sentezi için; [1,1′-bifenil]-4,4′-diildimetanol bileşiği piridinyum klorokromat (PCC) ile oda sıcaklığında reaksiyona tabii tutularak [1,1'-bifenil]-4,4'-dikarbaldehit ara ürünü elde edilmiştir. Ara ürünün uygun aminler ile vereceği kondensasyon tepkimesi sonucunda imin türevleri sentezlenmiştir. Azo serisi bileşikler ise, 4,4′-dinitrobifenil bileşiğinin baz varlığında uygun aminler ile verdiği redoks reaksiyonu sonucu tek basamakta elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemle (IR, 1H-NMR, LC/MS) ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Bu bileşiklerin kolinesteraz (ChE) inhibisyonu (Ellman metodu) ve Aβ42 agregasyon inhibisyonu (tiyoflavin T flüoresans testi) birlikte değerlendirilmiştir. Bileşiklerin dağılım katsayısı (Log P) ve asitlik sabiti (pKa) değerleri potansiyometrik titrasyon metodu ile hesaplanmıştır. Sentezlenen bileşikler üzerinde gerçekleştirilen ChE inhibisyonu çalışmaları sonucunda, bileşiklerin AChE enzimine seçici etkili oldukları bulunmuştur. Referans bileşikler olarak kullanılan takrin ve galantamin ile kıyaslandığında, sentezlenen bileşikler içerisinde AChE'ye karşı en yüksek aktiviteyi azo-14 kodlu bileşik (IC50= 5.77 ± 0.20 μМ); butirilkolinesteraza (BuChE) karşı en yüksek aktiviteyi ise azo-11 kodlu bileşik (IC50= 2.72 ± 0.15 μМ) sergilemiştir. Aβ42 agregasyon inhibisyonu çalışmalarında, bileşiklerin 100 µM'daki % inhibisyon sonuçları % 6.55-78.39 aralığında gözlenmiştir. Azo-9 kodlu bileşik, referans bileşik kurkumine yakın aktivite sergileyerek (100 µM'da % 78.39) Aβ agregasyon inhibisyonu üzerinde en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Azo serisi bileşikler, imin serisi bileşiklere kıyasla daha etkili bir Aβ agregasyon inhibisyonu profili sergilemiştir. Son yıllarda anti-Alzheimer konusunda gerçekleştirilen çalışmalar çok hedefli tedavi stratejilerine yönelmenin, hastalığın ilerlemesinin engellenmesi ve tedavisinde olumlu sonuçlar doğurabileceği görüşünde birleşmiştir. Tez kapsamındaki bileşikler üzerinde gerçekleştirilen ChE ve Aβ agregasyon inhibisyonu etkinlikleri birlikte değerlendirildiğinde, azo serisi bileşiklerin çok hedefli ajanlar olarak etki gösterebileceği sonucuna varılmıştır.