Yeni bir grup potansiyel anti-alzheimer etkili takrin-donepezil hibritleri üzerinde çalışmalar

Alzheimer hastalığı, yaşlılarda görülen demansın en yaygın türüdür. Artan ortalama yaşam süresiyle Alzheimer hastalığının insidansı buna paralel olarak artış göstermektedir. Günümüzde yaklaşık 33 milyon kişinin Alzheimer hastası olduğu tahmin edilmektedir ve bu sayı gün geçtikçe artmaktadır. Alzheimer hastalığı çok faktörlü bir patoloji gösterir. Azalmış kolinerjik iletim, amiloid β plaklar, tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu ve nörofibriler yumaklar hastalığın tanımlanmış patolojik bulgularıdır. Beyindeki metal iyon dengesinin bozulması, mitokondriyel bozukluk, oksidatif stres ve nöroinflamasyon da bu bulgulara eşlik etmektedir. Alzheimer hastalığının moleküler mekanizması ile ilgili yoğun çalışmalar devam etmesine karşın, hastalığının çok faktörlü patolojisi hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Günümüzde hastalığın tedavisinde FDA tarafından onaylanmış 3 tane AChE enzim inhibitörü, 1 tane N-metil-D-aspartat reseptör antagonisti kullanılmaktadır. AChE inhibitörleri kolinerjik transmisyonu arttırarak hafıza bozukluklarını iyileştirmektedir. AChE'nin amiloid β agregasyonuna neden olan nonklasik fonksiyonlarını enzimin girişinde yer alan periferal anyonik yöre aracılığıyla gösterdiğinin anlaşılmasıyla, enzimin katalitik aktif yöresinin yanı sıra, periferal anyonik yöresiyle de etkileşebilen ikili yöre etkileşimli inhibitörlerin geliştirilmesi, anti-Alzheimer ilaç keşfinde yeni bir strateji olarak karşımıza çıkmıştır. Ayrıca butirilkolinesteraz (BChE) enziminin hastalığın patolojisindeki ve asetilkolin yıkımındaki rolünün anlaşılmasıyla her iki enzimi selektif veya non-selektif inhibe eden ligandlar tasarlanmıştır. Günümüzde, Alzheimer hastalığının karmaşık patolojisi göz önüne alındığından çoklu hedefe yönlendirilmiş ligandlar (MTDL) anti-Alzheimer ligand geliştirmede önem kazanmıştır. Farmakoforik grupların birleştirilmesiyle oluşturulan hibrit moleküller ilaç geliştirme çalışmalarında kullanılan yöntemlerden birisidir. Tez çalışmasında 26 adet yeni takrin-donepezil türevi hibritin tasarımı, sentezi, biyoaktivite ve moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Donepezilin 1-benzilpiperidin kısmı ve takrin yapısı farmakofor olarak seçilmiş, bu iki yapı hidrazon grubu ile birleştirilerek AChE enziminin ikili yöre inhibisyonu hedeflenmiştir. Önceki çalışmada hidrazon grubu taşıyan bileşiklerin AChE/BChE inhibisyonlarının yanısıra amiloid β agregasyonunu inhibe edici özellikleri raporlanmıştır. Literatür araştırmaları, hidrazon grubu taşıyan bileşiklerin metal bağlama potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. Bu bilgilere dayanarak tasarlanıp sentezlenen tüm bileşiklerin AChE ve BChE inhibisyonları değerlendirilmiş, bazı bileşiklerin amiloid β agregasyon inhibisyonları belirlenmiş ve Non bileşiğinin metal kompleks oluşturma yeteneği incelenmiştir. Tasarlanan bileşiklerin sentezi 5 basamakta gerçekleştirilmiştir. İlk olarak 9-kloro-1,2,3,4-tetrahidroakridin bileşiği, sonrasında ise bu yapının 9-hidrazino türevi sentezlenmiştir. Diğer yandan sentezlenen fenil halkasından sübstitüe 1-benzilpiperidinonların, 9-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidroakridinle hidrazonları oluşturularak takrin-donepezil hibritleri elde edilmiştir. Tüm final bileşikleri HCl tuz formlarında izole edilmiş ve karakterizasyonları yapılmıştır. Bileşiklerin ChE inhibitör aktivite sonuçlarına göre, tüm türevlerin hem AChE hem de BChE enzimlerine karşı oldukça aktif olduğu ve bu enzimleri düşük µM konsantrasyonlarda inhibe ettiği görülmektedir. Sentezlenen bileşikler arasında AChE enzimine karşı en aktif türev IC50=0.105 µM değeriyle 3F, BChE'ye karşı en aktif türev ise IC50=0.028 µM değeriyle 3D olarak bulunmuştur. Test edilen bileşikler amiloid β agragasyonunu farklı yüzdelerde inhibe etmiştir. Yapılan spektrofotometrik çalışmayla, Non bileşiğinin Cu+2 ve Fe+2 metalleri ile kompleks oluşturabilme potansiyeline sahip olduğu düşünülmektedir. 3D ve 3F bileşiklerinin AChE/BChE enzimleri üzerinde doking çalışmaları yapılmıştır ve sonuçlar bileşiklerin AChE enziminin ikili yöre etkileşimli inhibitörleri olabileceğini göstermiştir. Ayrıca, tüm bileşiklerin ADME özellikleri teorik olarak hesaplanmıştır ve bu ön veriler bileşiklerin iyi bir biyoyararlanım gösterebileceğine işaret etmektedir. Sonuç olarak, moleküllerin tasarımda hedeflenen çok yönlü biyolojik aktivite in vitro ve in silico olarak gözlenmiştir. Tez çalışması kapsamında sentezlenen takrin-donepezil hibritlerinin tümü ilk kez bu çalışmada rapor edilmiştir.