Zearalenon ve metabolitlerinin enerji metabolizmasında rol oynayan genler üzerine etkilerinde epigenetik değişikliklerin ın vitro incelenmesi

Zearalenon (ZEA), çeşitli Fusarium türleri tarafından üretilen steroid olmayan östrojenik bir mikotoksindir. Mısır, buğday, yulaf ve soya fasülyesi gibi tahıl ürünlerini ve suları kontamine ederek insan sağlığı üzerine olumsuz etkilerde bulunur. Doktora tez çalışmasında bir endokrin bozucu olan ZEA ve metaboliti α-ZOL'ün epigenetik modifikasyonlar ve metabolik yolaklar üzerine etkisi HepG2 hücrelerinde incelenerek metabolik fonksiyon bozukluklarıyla muhtemel ilişkisi aydınlatılmaya çalışılmıştır. HepG2 hücrelerinde MTT ve NRU testlerine göre IC50 değerleri sırasıyla ZEA için 143,35 ve 60,45 µM; α-ZOL için ise 111,42 ve 35,73 µM olarak belirlendi. BrdU testi ile hücre proliferasyonunda 1-50 µM konsantrasyonlarda 24 saat ZEA maruziyeti sonrasında %7,2-41,71 oranında; 24 saat α-ZOL maruziyeti sonrasında ise %11,78-44,33 oranında kontrole kıyasla anlamlı artış tespit edildi. ROS oluşumunda 50 µM ZEA ve 50 µM α-ZOL maruziyeti sonucunda %48,1 ve %49,6 oranında kontrole kıyasla anlamlı artış gözlendi. Global DNA metilasyonu seviyelerinde 10 ve 50 µM ZEA maruziyeti 1,46 ve 2,54 kat; 1-50 µM konsantrasyonlarda α-ZOL maruziyeti ise 1,53-1,58 kat anlamlı artışa neden oldu. 1-50 µM konsantrasyonlarda ZEA ve α-ZOL maruziyeti PPARɣ ekspresyonu ve promotör DNA metilasyon seviyelerinde anlamlı düzeylerde değişikliklere neden olmuştur. Aynı zamanda, 1-50 µM konsantrasyonlarda ZEA ve α-ZOL maruziyetinin nükleer reseptör genleri (AhR, LXRα, PPARα, PPARγ), karbonhidrat ve lipit metabolizmasında rol oynayan genler (L-fabp, LDLR, GAPDH, Glut2, Igf-1, Akt1, HK2) ve oksidatif hasar ile ilişkili genlerin (HO1, Hsp70, Nrf2) ekspresyon seviyelerini önemli derecede değiştirdiği gösterildi. Ayrıca, 1-50 µM konsantrasyonlarda ZEA ve α-ZOL maruziyetinin western blot tekniği ile global histon modifikasyonları (H3K27me, H3K9me3, H3K9ac) üzerinde anlamlı değişikliklere neden olduğu görüldü. Tez çalışmasından elde edilen sonuçların, endokrin bozucu kimyasalların toksisitesinde ortaya çıkan anahtar moleküler mekanizmaların daha iyi anlaşılmasına katkı sağlaması beklenmektedir. Anahtar Kelimeler: Zearalenon; α-zearalenol; epigenetik mekanizmalar; nükleer reseptör genleri; karbonhidrat ve lipit metabolizması; oksidatif hasar.