87
Archived Theses
4
DOIs Assigned
5%
DOI Rate
Discipline
Arı sütünün depresyon, anksiyete, öğrenme ve bellek üzerine etkilerinin deneysel olarak araştırılması
ÖZET GİRİŞ VE AMAÇ: Arı sütü, genellikle kraliçe arıları ve genç işçi larvalarını beslemek için kullanılan, dadı arıların hem hipofarenks hem de mandibular bezleri tarafından salgılanan doğal sarımsı beyaz bir maddedir. Biz bu çalışmamızla güncel literatürde net olarak aydınlatılamamış olan arı sütünün depresyon, anksiyete, öğrenme ve bellek üzerine etkilerini deneysel olarak araştırmayı amaçladık. YÖNTEM: Bu çalışma 20-25 gram ağırlığında 9-12 haftalık 74 adet erkek BALB/c cinsi fare kullanılarak yapıldı. Davranış deneyleri zorunlu yüzme testi (ZYT), yükseltilmiş artı labirent testi (YALT), Morris su labirenti testi ve pasif sakınma testi olarak sırayla yapıldı. Deney grupları n=10 olarak planlandı; ancak lokomotor aktivite testi ile değerlendirildikten sonra lokomosyon aktiviteleri yeterli olmayan fareler deneye alınmadı. Arı sütü 50,100 ve 200 mg/kg olmak üzere 3 farklı dozda uygulandı. BULGULAR: Arı sütünün tüm dozları ZYT'de hareketsizlik süresini önemli ölçüde azalttı. Arı sütünün tüm dozları YALT'de açık kollarda geçirilen süreyi önemli ölçüde arttırdı. Pasif sakınma testinde skopolaminle bozulan bilişsel performans 200 mg/kg dozdaki arı sütü ile önemli ölçüde iyileşti. Morris su labirenti testinde; arı sütünün tüm dozları hedef kadranda geçirilen süreyi önemli ölçüde artırdı. Ayrıca, 200 mg/kg arı sütü, hedef kadranda geçirilen süredeki skopolamine bağlı azalmayı tersine çevirdi. SONUÇ: Yaptığımız davranış deneylerinin sonucunda arı sütünün anksiyolitik ve antidepresan etkinliği olduğunu ve bozulmuş belleği iyileştirdiğini bulduk. Bu etkilerin arı sütünün 10-HDA ve MRJP gibi maddeler içeren zengin bir içeriğinin olması ve hem sitoprotektif hem de nöroprotektif etkileri sayesinde olması muhtemeldir. Anahtar Kelimeler: Anksiyete, arı sütü, bellek, depresyon, öğrenme.
Farelerde dantrolen sodyumun depresyon, anksiyete, öğrenme ve bellek üzerine etkileri
AMAÇ: Dantrolen sodyum, riyanodin reseptörlerine bağlanan ve sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salımını bloke eden doğrudan etkili iskelet kası gevşeticisidir. Malign hipertermi ve spastisite tedavisinde kullanılmaktadır. Santral sinir sistemi üzerine yan etkileri bilinmektedir ancak son dönemlerde Alzheimer gibi hastalıklarda kullanılabileceğine dair yayınlar mevcuttur. Biz bu çalışmamızla hali hazırda literatürde net olarak aydınlatılamamış olan dantrolen sodyumun depresyon, anksiyete, öğrenme ve bellek üzerine etkilerinin olup olmadığını ortaya koymayı amaçladık. YÖNTEM: Çalışma Sakarya Üniversitesi Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu'nun 04/04/2018 tarihli onayı alındıktan sonra 25-35 gram ağırlığında 9 haftalık 220 adet erkek BALB/c cinsi fare kullanılarak gerçekleştirildi. Davranış deneyleri SÜDETAM laboratuarında ve hergün aynı saatlerde (09:00-14.00) gerçekleştirildi. Tüm deney hayvanları sadece bir tedavi grubu için kullanıldı. Davranış deneyleri dört yöntem olarak planlandı: zorunlu yüzme testi, yülseltilmiş artı labirent testi, Morris su labirenti testi ve pasif sakınma testi olarak sırayla yapıldı. Tüm deney grupları n=10 olarak belirlendi ancak bu testlerden önce farelere lokomotor aktivite testi yapılarak lokomosyon aktiviteleri yeterli olmayan fareler deney dışı bırakıldı. Dantrolen sodyum 1,3 ve 9 mg/kg dozlarında olmak üzere 3 farklı dozda uygulandı. BULGULAR: Dantrolen sodyum zorunlu yüzme testi sonucunda üç dozda da anlamlı antidepresan etki göstermedi. Yükseltilmiş artı labirent testinde ise üç dozda da anksiyolitik etki gösterdi. Pasif sakınma ve Morris su labirenti testleri sonuçlarında belleği kontrol grubuna göre arttırmamakla birlikte skopolamin ile bozulmuş belleği düzeltti. SONUÇ: Bu çalışma ile dantrolen sodyumun lokomotor aktiviteyi bozmadan anksiyolitik etki oluşturduğunu ve bozulmuş belleği düzeltebileceğini tespit ettik. Bu etkilerin riyanodin reseptörlerinin blokajı, nöroprotektif ve sitoprotektif etkileri sayesinde olması muhtemeldir.
Mesane kanserli hastalarda SRD5A2 polimorfizminin dutasterid yanıtına etkisinin değerlendirilmesi
Etkisini testosteronu dihidrotestosterona dönüştüren 5-alfa redüktaz enziminin hem tip-1 hem tip-2 izoenzimini inhibe ederek gösteren dutasterid, oral yoldan kullanılan bir ilaçtır. 5-alfa redüktaz enzimini kodlayan SRD5A2 geninde en sık görülen varyasyonlar olan V89L (rs523349) ve A49T (rs9282858) polimorfizmlerinin enzim aktivitesini etkilediği bilinmektedir. Çalışmanın amacı, bir faz 2 klinik araştırma kapsamında dutasterid tedavisi alan mesane kanserli hasta gönüllülerin SRD5A2 genindeki V89L ve A49T polimorfizmlerinin, dutasteridin etkililiği ve güvenliliği üzerindeki etkilerinin araştırılmasıdır. 22 hasta gönüllüden alınan kan örneklerinden DNA'lar izole edilerek polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kuruldu. TaqMan SNP Genotyping Assay sistemi kullanılarak DNA'lardaki tek nükleotid polimorfizmleri çoğaltılarak saptandı. Analizler, Applied Biosystems Instruments 7500 Fast Real-Time PCR Systems (Applied Biosystems™) PCR cihazı, TaqMan Genotype Software Version 1.6.0 (Applied Biosystems™) ve Microsoft Excel programları kullanılarak gerçekleştirildi. Çalışma süresince saptanan advers olayların dutasterid ile nedensellik ilişkisi ve şiddeti değerlendirildi. Tüm istatistiksel analizler, Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Inc., Chicago IL), sürüm 22, Windows yazılımı ile yapıldı ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Etkisini testosteronu dihidrotestosterona dönüştüren 5-alfa redüktaz enziminin hem tip-1 hem tip-2 izoenzimini inhibe ederek gösteren dutasterid, oral yoldan kullanılan bir ilaçtır. 5-alfa redüktaz enzimini kodlayan SRD5A2 geninde en sık görülen varyasyonlar olan V89L (rs523349) ve A49T (rs9282858) polimorfizmlerinin enzim aktivitesini etkilediği bilinmektedir. Çalışmanın amacı, bir faz 2 klinik araştırma kapsamında dutasterid tedavisi alan mesane kanserli hasta gönüllülerin SRD5A2 genindeki V89L ve A49T polimorfizmlerinin, dutasteridin etkililiği ve güvenliliği üzerindeki etkilerinin araştırılmasıdır. 22 hasta gönüllüden alınan kan örneklerinden DNA'lar izole edilerek polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kuruldu. TaqMan SNP Genotyping Assay sistemi kullanılarak DNA'lardaki tek nükleotid polimorfizmleri çoğaltılarak saptandı. Analizler, Applied Biosystems Instruments 7500 Fast Real-Time PCR Systems (Applied Biosystems™) PCR cihazı, TaqMan Genotype Software Version 1.6.0 (Applied Biosystems™) ve Microsoft Excel programları kullanılarak gerçekleştirildi. Çalışma süresince saptanan advers olayların dutasterid ile nedensellik ilişkisi ve şiddeti değerlendirildi. Tüm istatistiksel analizler, Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Inc., Chicago IL), sürüm 22, Windows yazılımı ile yapıldı ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. SRD5A2 genindeki V89L polimorfizmi açısından tüm hasta gönüllüler homozigot GG (%100); A49T (rs9282858) polimorfizmi açısından 22 hasta gönüllünün 11'i heterozigot TC (% 50), 9'u homozigot TT (% 40.9), 1'i homozigot CC (% 4.5) olarak saptandı. A49T polimorfizminin farklı genotipleri ile hastalık nüksü arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p=0.715). Hiçbir hasta gönüllüde dutasterid ile nedensellik ilişkisi kurulan advers reaksiyon gelişmedi. Çalışmamız, SRD5A2 genindeki V89L ve A49T polimorfizmlerinin mesane kanserli hastalardaki sıklığını ortaya koyan ve mesane kanseri nüksü ile ilişkisini araştıran literatürdeki ilk çalışmadır. İlgili polimorfizmlerin dutasteridin etkililiği ve güvenliliği üzerindeki etkisinin ortaya konması için daha büyük örneklem büyüklüğüne sahip ve kontrol grubunun da dahil edileceği çalışmaların planlanması gerekmektedir.
Bir üniversite hastanesinde çalışan tıpta uzmanlık öğrencilerinin eşdeğer ilaçlar hakkında bilgi, düşünce ve tutumlarının değerlendirilmesi
Hekimlerin eşdeğer ilaca (Eİ) dair endişeleri, reçete etmelerini kısıtlamaktadır. Bu çalışmada, tıpta uzmanlık öğrencilerinin (TUÖ) Eİ ile ilgili bilgi düzeyi, düşünce ve tutumlarının; bunları etkileyebilecek faktörlerin araştırılması amaçlanmıştır. Ayrıca hastalarında Eİ'lar ile advers etki yaşayan TUÖ oranı saptanmıştır. Tanımlayıcı, kesitsel bir araştırmadır. Çalışmanın evrenini Haziran-Ağustos 2018 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde çalışan ve reçete yazma yetkisi olan TUÖ'leri (n=506) oluşturdu. Veriler TUÖ'nin demografik özelliklerinin yanı sıra Eİ'lara dair bilgi, düşünce, tutum ve Eİ ile yaşanan advers etki deneyimlerinin 40-ifade ile sorgulandığı yüz-yüze anket ile toplandı. Tanımlayıcı istatistik, t-testi, ki-kare testi ile değerlendirildi. Çalışmaya TUÖ'nin %66.0'sı katıldı (n=334; yaş: 27.9 ± 2.4; %51.5'i kadın). Eİ'a dair bilgi puan ortalamaları 8.2 ± 2.9 bulundu (16 üzerinden); daha genç ve hekim olarak çalışma süresi daha kısa olan, dahili bilimlerde çalışan, Eİ hakkında eğitim alan TUÖ'nin bilgi puanı daha yüksekti (p<0.05). Çalışma, TUÖ'nin %48.3'ünün reçete yazarken Eİ olmasına dikkat etmediğini, bunda da etkililik ve kaliteye dair olumsuz düşüncelerinin rolü olabileceğini ortaya çıkardı. TUÖ'nin yaklaşık %40'ı Eİ'ların 'daha az etkili' ve 'düşük kaliteli' olduğunu, %25.2'si Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan denetimlerin yeterli olduğunu düşünüyordu. Eİ ile tedavi sırasında etkisizlik/yan etki yaşadığını bildiren TUÖ oranı sırasıyla %18.2 ve %6.9 idi. Eİ'ın 'etkililik, güvenlilik, kalitesine' dair olumlu düşünce içerisinde olanların daha az advers etki yaşadığı görüldü (p<0.001). TUÖ'nin %86.6'sının Eİ geliştirilme süreci ile ilgili eğitim verilmesi isteği vardı. TUÖ'ne Eİ temel özellikleri ve Türkiye'deki Eİ onay süreci ile ilgili eğitim verilmesi var olan sınırlı bilgilerinin artmasında ve yaşadıkları negatif düşüncenin ortadan kalkmasında önemli rol oynayacaktır.
Bir üniversite hastanesinde çalışan hekimlerin biyobenzer ilaçlar hakkında bilgi, düşünce ve davranışlarının değerlendirilmesi
AMAÇ: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki biyolojik ilaçları sık reçeteleyen bölümlerde çalışan hekimlerin, biyobenzer ilaçlar konusundaki bilgi, düşünce, davranış ve tutumları anket aracılığıyla değerlendirildi. GEREÇ-YÖNTEM: Tanımlayıcı, kesitsel olan çalışmamıza 184 hekim katıldı. Hekimlerin demografik bilgileri, biyobenzer ilaçlar ile ilgili bilgi düzeyleri, düşünceleri, tutumları ve davranışları tanımlayıcı istatistik kullanılarak belirlendi. Değişkenlerin ilişkisi ki-kare ile analiz edildi. Anlamlılık istatistiksel olarak p<0.05 şeklinde kabul edildi. BULGULAR: Hekimlerin biyobenzer ilaçlara dair bilgi puanı ortalaması, 14 puan üzerinden 7.6±2.5 idi; Akademik düzeye göre, öğretim üyesi ve uzmanların bilgi düzey puan ortalaması (8.3 1.6) uzmanlık öğrencilerinin bilgi düzey puan ortalamasından (7.22.7) anlamlı oranda yüksekti (p=0.010), biyobenzer kavramını duymuş olan (7.9±1.9) hekimlerin duymamış (2.5±3.9) olanlara göre ve biyobenzer ilaçlar konusunda eğitim almış olan hekimlerin (8.7±1.4) almayanlara göre (7.3±2.6) bilgi puan ortalamaları anlamlı oranda yüksekti (sırasıyla; p=0.002, p=0.024). Biyolojik ve biyobenzer ilaçların tanınması ile ilgili bilgi puanı ortalaması 5.4 3.4 idi; biyobenzer kavramını daha önceden duyan hekimlerin puan ortalaması (5.7±3.2) anlamlı oranda yüksekti (p=0.001). Hekimlerin %45.2'si biyobenzer ilaçların biyolojik ilaçlar kadar etkili olmadığını, %35.9'u ise güvenli olmadığını düşündüğünü bildirdi. Eczacının kendi insiyatifi ile reçetelenen biyolojik referans ilacı biyobenzeri ile değiştirme konusunda endişe etmeyenlerin oranı %29.1 idi. SONUÇ: Biyobenzer ilaçlar konusunda hekimlerin genel bilgi düzeyleri ve ticari ürünleri bilme oranları düşüktür. Biyobenzer ilaçlar konusunda tıp fakültesi ya da uzmanlık eğitimi sırasında verilecek eğitimlerin, hekimlerin bu konuda bilgilerinin artmasına ve endişelerinin giderilmesine katkıda bulunacağı düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Biyobenzer ilaç, anket, bilgi düzeyi, hekimler
Hematolojik maligniteli pediatrik hastalarda vorikonazol ile ilişkili advers olayların geriye yönelik değerlendirilmesi
Amaç: Vorikonazol, hematolojik maligniteli pediatrik hastalarda invaziv aspergillozis profilaksisi ve tedavisinde kullanılan etkili, geniş spektrumlu bir antifungaldir. İlacın plazma konsantrasyonu; enflamasyon, karaciğer fonksiyonları, yaş, ilaç-ilaç etkileşimleri, ilaç-besin etkileşimleri ve ilacı metabolize eden enzimlerdeki genetik polimorfizmlere göre değişkenlik göstermektedir. Düşük plazma konsantrasyonları etkisizliğe, yüksek plazma konsantrasyonları ise advers reaksiyon riskinde artışa yol açmaktadır. Bireysel farklılıklar nedeniyle pediatrik yaş grubunda vorikonazolün terapötik ilaç düzey izlemi ile birlikte ve mümkünse farmakogenetik test rehberliğinde kullanılması tavsiye edilmekte; ancak bu uygulamalar rutin klinikte kullanılmamaktadır. Pek çok merkezde vorikonazolün güvenliliği genellikle, bilinen advers reaksiyonlar açısından klinik gözlem ve laboratuvar parametreleri ile takip edilmektedir. Bu çalışmanın amacı; 01.09.2010- 01.09.2020 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Servisi' nde bir hematolojik malignite tanısı ile tedavi alan ve tedavinin herhangi bir döneminde vorikonazol kullanmış olan hastalarda, vorikonazol tedavisinin ilk 30 günü içinde meydana gelen advers olayları ortaya koymak ve bu advers olaylar ile vorikonazol arasındaki nedensellik ilişkisini incelemektir. İkincil amaç olarak vorikonazolün etkililiğine ilişkin veriler değerlendirilmiştir. Yöntem: Hastaların verileri, elektronik hasta kayıt sisteminden geriye yönelik olarak elde edildi. Klinik kayıtlarında tariflenen advers olaylar ve/veya laboratuvar verilerinde saptanan anormalliklerin şiddeti, Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Advers Olaylar Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) 5.0' a göre derecelendirildi. Advers olayların vorikonazol kullanımı ile nedensellik ilişkisi, "Liverpool Nedensellik Değerlendirme Aracı (LCAT)"; "Naranjo Yöntemi" ve "Dünya Sağlık Örgütü-Uppsala İlaç İzlem Merkezi (WHO-UMC) Nedensellik Değerlendirme Sistemi" kullanılarak kategorilendi. Vorikonazol tedavisinin etkililiği ise Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Örgütü- Mikozis Çalışma Grubu Konsensus Kriterleri' ne (EORTC/MSG) göre değerlendirildi. Kategorik veriler sayı (n), yüzde (%); ölçümle belirlenen sürekli veriler ise dağılımlarının normalliğine göre ortalama ± standart sapma (SD) ya da ortanca (minimum-maksimum) olarak sunuldu. Vorikonazol kullanımı öncesi ve sırasındaki laboratuvar ölçümlerinin karşılaştırılması, normal dağılıma uyan veriler için bağımlı gruplarda t-testi; normal dağılıma uymayan gruplarda ise Wilcoxon işaretli sıralar testi ile yapıldı. Kategorik veriler için bağımlı ve bağımsız değişkenler arasındaki ilişki, ki kare testi ile değerlendirildi. Veriler SPSS-22 (SPSS INC., Chicago, IL, USA) istatistik programı ile analiz edildi ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 45 hastanın tümünde en az bir advers olay, 23' ünde (%51.1) ise en az bir advers reaksiyon saptandı. Hematolojik advers olaylar; 23 (%51.1) hastada anemi, 12 (%26.7) hastada lökopeni, 10 (%22.2) hastada nötropeni ve 16 (%35.6) hastada trombositopeni idi. Hematolojik advers olaylar ile vorikonazol kullanımı arasında nedensellik ilişkisi saptanmadı. Hastaların 40' ında (%88.9) en az bir hepatobiliyer sistem ile ilişkili advers olay, 22' sinde (%48.9) ise hepatobiliyer sistem ilişkili advers reaksiyon saptandı. Hepatobiliyer advers olaylar; 27 (%60.0) hastada alanin aminotransferaz (ALT) artışı, 26 (%57.8) hastada aspartat aminotransferaz (AST) artışı, 21 (%46.7) hastada ise total bilirubin artışı idi. Otuzyedi hastanın 12'sinde (%32.4) alkalen fosfataz (ALP) düzeylerinde artış ve 36 hastanın 20' sinde (%55.6) ise gama-glutamil transferaz (GGT) düzeylerinde artış görüldü. Hastaların 14' ünde ALT, 15' inde AST, dokuzunda ALP, 14' ünde GGT ve yedisinde total bilirubin artışı ile vorikonazol kullanımı arasında "olanaklı (possible)" bir nedensellik ilişkisi mevcuttu. Vorikonazol kullanımının sonlandırılmasına yol açan advers reaksiyonların tümü hepatobiliyer sistem ile ilişkiliydi ve dokuz hastada (%20) ilaç bu nedenle kesilmişti. Hepatobiliyer advers reaksiyonların tedavinin ilk iki haftası içinde ortaya çıkıp üçüncü haftada maksimum şiddetine ulaştığı saptandı. Hastalarda saptanan pankreatik advers olaylar; beş hastada (%35.7) lipaz artışı, altısında (%42.9) amilaz artışı idi. Bir hastadaki amilaz ve lipaz artışları "olanaklı (possible)" advers reaksiyon olarak değerlendirildi. Kalsiyum ve potasyum ölçümleri mevcut olan 44 hastanın 17' sinde (%38.6) hipokalsemi, birinde (%2.3) hiperkalsemi, 18' inde (%40.9) hipokalemi ve 15' inde (%34.1) hiperkalemi; magnezyum ölçümleri mevcut olan 33 hastanın ise 12' sinde (%36.4) hipomagnezemi ve beşinde (%15.2) ise hipermagnezemi advers olayları saptandı. Nedensellik değerlendirmesi sonrasında, elektrolit anormalliklerinin hiçbiri, vorikonazole bağlı birer advers reaksiyon olarak değerlendirilmedi. Ayrıca hastaların 16' sında (%36.6) hipoalbuminemi, birinde (%2.2) kreatinin artışı, birinde (%2.2) eritema multiforme, birinde (%2.2) makülopapüler döküntü ve birinde (%2.2) bradikardi advers olayları saptandı. Bunların hiçbiri vorikonazol kullanımı ile ilişkilendirilmedi. Bir hastada görülen halüsinasyon ve korku içerikli rüyalar ile bir diğer hastada görülen ventriküler ekstrasistol vuru ise "olanaklı (possible)" advers reaksiyon olarak değerlendirildi. Tedavi endikasyonunda vorikonazol kullanan hastaların %10.7' sinde enfeksiyonun progrese olduğu, bir hastada ise vorikonazol tedavisinin sekizinci gününde primer hematolojik malignite ile ilişkili ölüm görüldüğü saptandı. Diğer hastalarda etkisizlik düşündürecek bir bulguya rastlanmadı. Sonuç: Çalışmamızda vorikonazol kullanan pediatrik yaş grubu özelinde advers olaylar ve advers reaksiyonların sıklığı ayrı ayrı ele alınmış, ciddiyet/şiddet derecelendirmesi ve nedensellik ilişkisi sistematik olarak değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalarda, vorikonazol kullanımın ilk ayında en sık ortaya çıkan ve tedavinin sonlandırılmasına yol açan en sık advers reaksiyonların, hepatobiliyer sistem ile ilişkili advers reaksiyonlar olduğu saptanmıştır. Literatürde vorikonazol kullanan hastalarda sıklıkla bildirilen görme bozuklukları ve dermatolojik advers reaksiyonlar ise bizim çalışma popülasyonumuzda tespit edilememiştir. Verilerin retrospektif olarak elde edilmesinin klinik gözlem ile karar verilen advers reaksiyonlarının saptanmasını zorlaştırdığı düşünülmektedir. Çalışmanın izlem süresi, etkililiği net olarak ortaya koymak için yetersiz olsa da tedavi endikasyonunda vorikonazol kullanan hastaların %85.7' sinde klinik ya da radyolojik olarak iyileşme saptanmıştır. Tüm advers reaksiyonların gerçek sıklığının ortaya koyulması ve nedensellik ilişkisinin daha sağlıklı değerlendirilebilmesi için verilerin ileriye yönelik olarak toplandığı ve vorikonazol plazma konsantrasyonlarının ölçülebildiği ve daha çok hastanın dahil edildiği çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.
Depresif hastalarda selektif serotonin reuptake inhibitörlerinin retrospektif kesitsel farmakovijilans çalışması
Amaç: Erişkin depresif hastalarda selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ile ilişkili advers etkilerin prevalansı, sıklığı ve şiddetini değerlendirmek. Yöntem: Kesitsel tipteki çalışmamızda, Eylül 2023-Ocak 2024 tarihleri arasında Antalya Atatürk Hastanesi ve Manavgat Devlet Hastanesi'nin psikiyatrik ortamlarındaki tıbbi kayıtlar incelenerek retrospektif bir yaklaşım kullanılmıştır. Uygun 169 depresif hastada yan etkilerin prevalansı, sıklığı ve şiddeti, daha önce önceki başvurular sırasında belgelenen Toronto advers Etki Ölçeği (TAEÖ) kullanılarak değerlendirildi ve SPSS kullanılarak analiz edildi ve anlamlılık düzeyi P <.05 olarak değerlendirildi. Bulgular: İncelenen 169 depresif hastanın %75.15'i kadın olup, yaş ortalaması 37.9 ± 12.8'dir. Hastalar depresyon tedavisi olarak çoğunlukla essitalopram ve bununla birlikte fluoksetin, sertralin, paroksetin ve vortioksetin kullanmışlardı. Bu ilaçları kullanan hastaların % 43.8'i (n = 74) advers etkiler bildirmiştir, en yaygın advers etkiler arasında uyku artışı (n = 14), ardından uyku azalması, kilo alımı ve baş dönmesi (her biri n = 8) yer almaktadır. Görülen advers etkiler essitalopram %44,59 ile en yüksek oranda görülürken, sertralin beklenenden önemli ölçüde daha düşük advers etkilere sahip tek SSRI olmuştur (p = 0.041). Advers etkileri görülme sıklığı açısından değerlendirildiğinde bildirilen advers etkilerin yaklaşık % 60'ının "bazen", % 21'inin "ara sıra", % 11'inin "sıklıkla" ve % 8'inin "her gün" meydana geldiği görülmüştür. Advers etkiler şiddet açısından değerlendirildiğinde bildirilen advers etkilerinin (13 %) sorunsuz olduğu, çoğunun hafif (43 %), sonrasında orta derecede (23 %), şiddetli (12 %) ve aşırı (8 %) sorun oluşturduğu saptanmıştır. Sonuç: Depresif hastalarda advers etkiler nispeten yaygın olmasına karşın, yaşam kalitesini çok fazla etkilemediği ancak hastaların % 8'lik bir kısmında ciddi sorunlar yarattığı üzerinde durulması gereken noktadır. Bununla birlikte depresyonda kullanılan ilaçların advers etkilerini değerlendirmek için daha geniş çaplı çalışmalara gereksinim vardır. Anahtar Kelimeler: major depresif bozukluk, advers etkiler, farmakovijilans,
Antalya'da bulunan bazı hastanelerin acil servisine başvuran ve acil hekimlerince üst solunum yolu enfeksiyonu teşhisi alan hastaların reçetelerinin incelenmesi
ÖZET Acil servise Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu (ÜSYE) ile başvuran hastanın kısa zamanda doğru teşhis ve tedavi edilmesi gerekmektedir. Türkiye'de tedavi için yazılan reçetelerin önemli bir kısmını, ÜSYE tanısı konulan hastalara yazılan reçeteler oluşturmaktadır. Bu çalışmada ÜSYE teşhisi almış ve reçete yazılan hastaların teşhis ve tedavisi incelenmiştir. Bu araştırma için Antalya ili Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Servisi, Manavgat Devlet Hastanesi Acil Servisi ve Akseki Devlet Hastanesi Acil Servisinde Ocak 2021- Ocak 2023 yılları arasında Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu (ÜSYE) şikâyeti ile başvuran hastaların teşhisleri ve reçeteleri değerlendirilmiştir. Hastaların teşhislerine bağlı olarak verilen ilaçların "Akılcı İlaç Kullanımı"na uygun olup olmadığı, antibiyotik kullanımının gerekli olup olmadığı incelenmiştir. Akılcı ilaç kullanımı, Üst Solunum Yolu Enfeksiyonlarının (ÜSYE) tedavisinde çeşitli nedenlerden dolayı çok önemlidir: Bu nedenler; 1.Antibiyotik Direncinden Kaçınılması, 2. Olumsuz Etkilerin En Aza İndirilmesi, 3. Maliyet Etkinliği, 4.Hasta Güvenliği, 5. Halk Sağlığının Geliştirilmesi gibi başlıklar altında ele alınmıştır. Solunum yolu enfeksiyonları ile sıkça karşılaşan Acil Servis çalışanlarını akılcı ilaç kullanımı konusunda eğitmek ve bununla birlikte hastaları reçetesiz ilaç almamaları yönünde bilgilendirmenin uygun olacağı kanaatine varılmıştır. Sonuç olarak solunum yolu enfeksiyonları ile sıkça karşılaşan acil Servis çalışanlarına akılcı ilaç kullanımı konusunda eğitim verilmesinin ve bununla birlikte hastaları reçetesiz ilaç almamaları yönünde bilgilendirilmesinin önem arz ettiği tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: ÜSYE, akılcı ilaç kullanımı, antibiyotik, solunum yolu enfeksiyonu
CD200 ligand silinmiş farelerde torasik aort endotel fonksiyonlarının değerlendirilmesi ve bu yanıtlarda oksidatif stres ve TNF-alfa'nın olası rolü
Bu çalışma; CD200 ligand silinmiş farelerden elde edilen damarlarda endotel bağımlı yanıtların değişip değişmediğini ve oksidatif stres ile TNFα'nın bu fonksiyonları etkileyip etkilemediğini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Bu amaçla çalışmada CD200KO ve kontrol grubu olmak üzere iki grup farenin torasik aort dokusunda endotel-bağımlı, endotel-bağımsız gevşeme yanıtları sırasıyla asetilkolin ve sodyum nitropurissid ile değerlendirildi. Ayrıca endotel bağımlı gevşemelerde TNFα ve süperoksit radikallerinin rolünü araştırmak için CD200KO grupta deneyler infliximab ve SOD varlığında tekrarlandı. Her iki grupta endotel bağımsız gevşeme yanıtlarında anlamlı bir fark gözlenmezken, CD200 ligandı silinen farelerde endotel bağımlı gevşeme yanıtlarının kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak bozulduğu saptanmıştır. Ayrıca bu grupta torasik aort dokusunda azalan gevşeme yanıtlarının infliximab ve SOD inkübasyonuyla anlamlı olarak düzeldiği görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçları göz önüne alındığında CD200KO farelerin endotel bağımlı gevşeme yanıtlarındaki bozulmanın TNFα ve ROS ile ilişkili olduğu ileri sürülebilmekte fakat altta yatan mekanizmanın tam olarak aydınlatılabilmesi için ileri çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.
Sıçan izole pulmoner arterlerinde Morin'in fonksiyonel etkileri
Doğal bir flavonoid olan Morin'in antioksidan, antiapoptotik, antiinflamatuvar, antifibrotik, antineoplastik ve nöroprotektif etkiler yanı sıra kardiyovasküler sistemde de koruyucu etkiler oluşturabileceği bildirilmiştir. Morin, L-NAME ile hipertansiyon oluşturan sıçan modelinde kan basıncını düşürmekte, yüksek fruktoz diyeti ile beslenen sıçanlarda insülin duyarlılığını artırarak ve torasik aortta Endotelin-1 düzeylerini azaltarak kan basıncı üzerinde olumlu etkiler göstermektedir. Pulmoner arterde gevşeme oluşturabilen ajanların önemli bir sağlık problemi olan pulmoner hipertansiyonun tedavisine yönelik yeni terapötik yaklaşımlar sağlayabilecekleri anlaşılmaktadır. Morin'in kan basıncı üzerindeki olumlu etkilerine yönelik mekanizmalar az sayıda büyük çaplı kondüktans ve küçük çaplı rezistans arterde sınırlı ölçüde çalışılmış ancak pulmoner arterlerin fonksiyonel yanıtları üzerindeki etkileri ve bu etkilere aracılık eden mekanizmalar henüz incelenmemiştir. Dolayısıyla bu çalışma kapsamında Morin'in izole pulmoner arter preparatlarında potansiyel gevşetici etkisi ve bu etkinin altında yatan mekanizmalar incelenmiştir. Çalışmada, 8-12 haftalık, ortalama 250–300 gram ağırlığında, sağlıklı, erişkin erkek Wistar-Albino sıçanlardan elde edilen izole pulmoner arter halkalarında kümülatif olarak uygulanan Morin, submaksimal konsantrasyonlarda Phe ve 80 mM KCl solüsyonu ile oluşan kasılmalar üzerinde endotel ve konsantrasyon bağımlı gevşeme yanıtları oluşturmuştur. Morin'in Phe ile ön kasılma yapılan damarlarda gevşetici etkisi, vasküler dokuların NOS blokörü L-NAME, COX blokörü İndometazin, süperoksid radikal giderici SOD ve H2O2 süpürücü Katalaz ile inkübasyonu sonrasında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Diğer taraftan 80 mM KCl solüsyonu ile kasılan damarların L-NAME ve İndometazin ile inkübasyonu sonrasında Morin bu blokörlerle inkübasyon yapılmayan koşullarda oluşturduğu gevşemeye benzer düzeyde gevşeme yanıtları oluşturmuştur. Mevcut sonuçlar toplu olarak ele alındığında, Morin'in izole pulmoner arter halkalarında gevşetici etkisinde NO, siklooksijenaz ürünleri ya da serbest oksijen radikallerinin rol oynamadığı ve temel olarak EDHF aracılığıyla gerçekleştiği anlaşılmaktadır. Morin'in pulmoner arter hipertansiyonda olası terapötik potansiyelini göstermek için sıçan izole pulmoner arter halkalarında klinik-öncesi düzeyde elde edilen bu olumlu sonuçların daha ileri çalışmalarla desteklenmesi ve geliştirilmesi gerekmektedir.
Tip-2 diyabet hastalarında dpp-4 inhibitörlerinin bdnf ve pentraksin-3 düzeyleri ile bilişsel fonksiyonlar üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Tip-2 Diabetes Mellitus, bilişsel fonksiyonlarda bozulma ve demans gibi nörodejenaratif hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür. Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçların glisemik kontrolden bağımsız olarak, diyabetin santral sinir sistemi ilişkili komplikasyonlarından korumadaki etkisi önemli güncel araştırma konularındandır. Çalışmamızda DPP-4 inhibitörlerinin Tip-2 diyabet hastalarında bilişsel fonksiyonlar, serum BDNF ve pentraksin-3 düzeyleri üzerine etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya HbA1c düzeyi ≤ 7.5% olan toplam 50 Tip-2 diyabet hastası dahil edilmiştir. Katılımcılar, DPP-4 inhibitörleri kullanan hastalar (n=25) ve kontrol grubu olarak sadece metformin tedavisi alan hastalar (n=25) olarak iki gruba ayrılmışlardır. Çalışmaya DPP-4 inhibitörü ve metformin dışında diğer antidiyabetik tedavileri alan hastalar dahil edilmemişlerdir. Serum BDNF ve serum pentraksin-3 düzeyleri ELISA yöntemi ile değerlendirilmiştir. Bilişsel fonksiyonların değerlendirilmesi için MMSE testi kullanılmıştır. Var ise, katılımcıların son bir ay içerisindeki rutin laboratuvar parametreleri retrospektif olarak elektronik sağlık kayıtlarından değerlendirilmiştir. Gruplar arasında yaş, cinsiyet, Tip-2 diyabet tanı süresi, açlık kan glukozu, HbA1c, sistolik ve diyastolik kan basıncı açısından anlamlı istatiksel farklılık saptanmamıştır (p>0.05). Kontrol grubu ile kıyaslandığında DPP-4 inhibitörü kullanılan grupta MMSE skorları (p=0,041) ve serum BDNF düzeyleri (p=0,001) anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Gruplar arasında serum pentraksin-3 düzeyleri karşılaştırıldığında, aradaki fark istatiksel anlamlılık düzeyine ulaşamamıştır (p=0,055). MMSE skoru ile serum BDNF düzeyi arasında istatiksel anlamlı bir korelasyon saptanmıştır (r=0,316, p=0,025). Ayrıca serum BDNF düzeyi ile HbA1c arasında istatiksel anlamlı ters yönde bir korelasyon saptanmıştır (r=-0,354, p=0,012). Çalışmada elde edilen sonuçlar, Tip-2 diyabet hastalarında DPP-4 inhibitörü kullanımının artmış BDNF düzeyi ve daha yüksek MMSE skoru ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Tip-2 diyabet hastalarında DPP-4 inhibitörü kullanımının bilişsel fonksiyonlarda bozulma ve demans gibi nörodejeneratif hastalıklar açısından potansiyel koruyucu etkisini detaylı bir şekilde değerlendirebilmek için, daha büyük popülasyonlar üzerinde klinik araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Schwann hücre-meme kanser hücresi etkileşiminde CD200'ün rolü: Schwann hücrelerden salınan inflamatuar mediyatörlerdeki değişiklikler
Amaç: Schwann hücreler kanser hücreleri ile karşılaştığında sinir onarımındaki süreçlere benzer şekilde fenotip değiştirmektedir. Bu fenotipik değişiklikler ise kanserin invazyonuna, migrasyonuna ve progresyonuna neden olmaktadır. İmmün modülatör bir molekül olan CD200 ligandının kanserdeki etkileri çift yönlüdür ve tümörün tipine göre değişir. Schwann hücrelerde ve periferik sinirlerde CD200 ligandı eksprese edilmektedir. Ancak Schwann hücre meme kanseri etkileşiminde CD200 ligandının etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle, çalışmanın amacı, meme kanseri ile karşılaşan Schwann hücre yanıtının CD200 yokluğunda nasıl değiştiğini incelemektir. Yöntem: Farelerin kulak dokusundan DNA izolasyonu yapıldı ve CD200 ekspresyonu PCR yöntemi ile belirlendi. Farelerin bilateral siyatik sinirlerinden CD200KO ve yabanıl tip Schwann hücre kültürleri elde edildi. Primer meme kanseri kültürü için farelerde ortotopik model oluşturuldu ve primer tümörler çıkarılarak kültüre alındı. Meme kanseri hücrelerinin sekretomları, Schwann hücreleri ile karşılaştırıldı. Schwann hücre kaynaklı sitokin (IL-6, TNF-α, IL-1β) ve kemokinlerdeki (CCL2, MIP-2, KC) değişiklikler ELISA yöntemi ile belirlendi. Ayrıca, minosiklin, CD200fc ve pegile lipozomal doksorubisin (PLD)'in Schwann hücre yanıtları üzerindeki etkileri değerlendirildi. Bulgular: Meme kanseri hücrelerinin sekretomları ile karşılaştırılan Schwann hücrelerinde IL-6, CCL2, MIP-2 ve KC üretiminin arttığı gözlendi. Bu artış CD200KO Schwann hücrelerde belirgin şekilde daha fazla idi. Minosiklin inflamatuar Schwann hücre yanıtlarını baskıladı. Ancak CD200KO Schwann hücre yanıtlarındaki minosikline bağlı azalma, yabanıl tip Schwann hücrelere göre daha kısıtlı kaldı. PLD Schwann hücrelerde direkt etki göstermedi; ancak PLD uygulanan meme kanseri hücrelerinin sekretomları ile uyarılan Schwann hücre yanıtları belirgin şekilde baskılandı. Sonuç: Bu sonuçlar CD200 molekülünün, meme kanseri ile Schwann hücreleri arasındaki etkileşimde, tümörü destekleyen Schwann hücre immün yanıtlarının düzenlenmesinde rol oynayabileceğini gösteren ilk çalışmadır. Anahtar Kelimeler: Schwann hücre, CD200, meme kanseri, sitokin, kemokin
Efektif diyabet tedavisinin bilişsel fonksiyonlar, BNP ve HS-CRP parametreleri üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Diyabet, dünyada her yaştan, cins ve ırktan milyonlarca kişiyi etkileyen ve görülme oranı yüksek olan bir hastalıktır. Diyabete bağlı olan kronik hipergliseminin, uzun dönemde mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonların nedeni olduğu bilinmektedir. Bunlar arasında da kardiyovasküler sistem ve santral sinir sistemi komplikasyonları önemli bir yer tutmaktadır. Kardiyovasküler hastalıkların şiddetinin diyabet varlığında daha da arttığı bilinmektedir. Bilişsel fonksiyonlara diyabet hastalığının nasıl etki ettiği hala kesin olarak bilinmemektedir. Bu nedenle diyabet varlığının bilişsel fonksiyonlara etkisi önemli güncel araştırma konuları arasında yer almaktadır. Çalışmamızda Tip-2 diyabet hastalarında diyabet tedavisinin bilişsel fonksiyonlara, BNP ve hs-CRP parametreleri üzerine etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Diyabet tedavisi, kontrollü diyabet ( HbA1c ≤ 7 ) ve kontrolsüz diyabet ( HbA1c > 7 ) olmak üzere HbA1c seviyelerine göre iki gruba ayrılmıştır. Çalışmaya toplam 18 hasta dahil edilmiştir. BNP ve hs-CRP düzeyleri ELISA yöntemi ile değerlendirilmiştir. Bilişsel fonksiyonları değerlendirmek amacıyla MMSE testi kullanılmıştır. Katılımcıların son bir ay içerisindeki rutin laboratuvar parametreleri (var ise) elektronik sağlık kayıtlarından değerlendirilmiştir. Kontrollü diyabeti olan ve kontrolsüz diyabeti olan gruplar arasında kan glukoz düzeyi ve HbA1c düzeyi bakımından anlamlı istatiksel bir fark saptanmıştır (p<0.05). Kontrolsüz diyabeti olan hastaların MMSE skor ortalamaları, kontrollü diyabeti olan hastaların MMSE skor ortalamalarından daha düşük bulunmuştur ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlılık göstermemiştir ( sırasıyla 24,86±4,38 ve 26,64±2,46, p=0,425 ). Kontrolsüz hasta grubunda kontrollü hasta grubuna göre daha yüksek BNP ve HsCRP düzeyleri tespit edilse de aradaki fark istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmamıştır (sırasıyla kontrollü ve kontrolsüz diyabet grupları için BNP düzeyleri: 168,51±71,15 ve 156,71±69,93 pg/ml p=0,860 ; HsCRP düzeyleri: 5,07±3,75 ve 4,00±2,96 mg/L, p=0,509). Tip-2 diyabet hastalarında efektif tedavinin bilişsel fonksiyonlarda bozulma ve demans gibi nörodejeneratif hastalıklar açısından potansiyel etkisinin olup olmadığının detaylı bir şekilde değerlendirebilmesi için, daha büyük popülasyonlar üzerinde klinik araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Meme kanseri tedavisi için RGD hedefli gen taşıyıcı nanosistemlerin tasarımı, İn Vitro ve İn Vivo değerlendirilmesi
ÖZET Amaç: Bu tez çalışmasının temel amacı, üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK) tedavisinde kullanılmak üzere, RGD peptidi ile hedeflendirilmiş ve plazmid DNA (pDNA) taşıyan lipit-polimer hibrit gen taşıyıcı sistemlerin (LPH-GTS) geliştirilmesi ve bu sistemlerin hem in vitro hem de in vivo etkinliğinin değerlendirilmesidir. Özellikle tümör anjiyogenezini tetikleyen vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gen ekspresyonunu hedefleyerek tümör progresyonunun baskılanması hedeflenmiştir. Yöntem: Geliştirilen hibrit nanosistemler, DSPE-PEG-Maleimid ve tiyol grubu içeren siklik RGD peptidinin bağlanma özelliğinden yararlanılarak tasarlanmıştır. Fizikokimyasal karakterizasyon kapsamında dinamik ışık saçılımı (DLS) analizleri ile partikül boyutu, zeta potansiyeli ve polidispersite indeksi (PDI) ölçülmüştür. Sistemlerin serum ve DNaz I stabilitesi ile sodyum dodesil sülfat (SDS) ortamında gen salım profilleri değerlendirilmiştir. In vitro etkinlik analizleri 4T1 ÜNMK hücre hattı kullanılarak gerçekleştirilmiş, in vivo çalışmalar ise BALB/c fare tümör modeli üzerinden yürütülmüştür. Tümör doku ve serumdaki VEGF düzeyleri ELISA analizleri ile incelenmiştir. Bulgular: Elde edilen RGD ile hedeflenmiş nanosistemlerin ortalama parçacık boyutu 19.40±0.43 nm, zeta potansiyeli +22.8±1.6 mV ve PDI değeri 0.25 olarak belirlenmiştir. In vitro veriler, sistemin hedefleme yeteneğine sahip ve etkin transfeksiyon yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir. In vivo deneylerde ise tümör hacminde anlamlı küçülme ve VEGF ekspresyonunda baskılanma tespit edilmiştir. Sonuç: RGD peptidiyle hedeflendirilmiş LPH-GTS, 4T1 ÜNMK ve L929 fibroblast hücre hattları üzerinde düşük toksisite, yüksek biyouyumluluk; kanser hücrelerinde etkin gen transferi ve tümöre özgü hedefleme özellikleriyle ileri tedavi tıbbi ürün potansiyeline sahip, umut vadeden bir gen taşıyıcı platform olarak değerlendirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Üçlü negatif meme kanseri, hedefleme, gen tedavisi, lipit polimer hibrit nanosistem.
Böbrek transplantasyonu hastalarında potansiyel ilaç ilaç etkileşimlerinin retrospektif olarak değerlendirilmesi
Amaç: Bu çalışmanın amacı, böbrek nakli hastalarında dar terapötik etkili immunsupresif ajanlarla etkileşime girme potansiyeli olan ilaçları belirlemek ve bu etkileşimleri derecelendirmektir. Ayrıca, yaygın etkileşimlerin olası sonuçlarını tartışmak ve alternatif tedavilerin kullanımı konusunda farkındalık yaratmaktır. Yöntem: Renal transplantasyon cerrahisi sonrası organ nakli kliniklerinde yatarak tedavi sürecinde epikriz bilgilerine ulaşılabilen 412 hastada, potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri retrospektif olarak değerlendirilmiş ve "drugs.com" ilaç etkileşim veri tabanı ile derecelendirilmiştir. Bulgular: Tedavi protokollerinin majör düzeyde potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri açısından değerlendirildiği bu çalışmada canlı ve kadavra donörden transplantasyon uygulanan hastalarda ortalama etkileşim sayısı sırasıyla 2.65 ve 5.05 bulunmuştur. Tedavi sürecinde kullanılan ilaç sayısı 15'den az ve 16'dan fazla olduğunda ortalama etkileşim sayısı sırasıyla 1.42 ve 3.41 olarak saptanmıştır. Transplantasyon cerrahisi sonrası hastanede yatış süresi 10 günün altında ve 11 günün üzerinde olduğunda ise ortalama etkileşim sayısı sırasıyla 2.27 ve 3.40 olarak bulunmuş olup; gruplar arasındaki etkileşim sayısı farkı istatistiksel olarak anlamlıdır. Bununla birlikte; cinsiyetler ve yaş grupları arasında majör ilaç-ilaç etkileşimi sayısı açısından anlamlı fark bulunmamıştır. En sık karşılaşılan 10 potansiyel ilaç-ilaç etkileşimi arasında ilk sırada (%26.3) yer alan etkileşimin mikofenolat mofetil ile trimetoprim-sulfametoksazol adlı ilaçların eşzamanlı kullanılmasına bağlı olduğu görülmüştür. Sonuç: Donör tipi, hastanın kullandığı toplam ilaç sayısı ve transplantasyon sonrası hastanede kalış süresinin majör düzeyde ilaç-ilaç etkileşimi sıklığını etkileyen risk faktörleri olabileceği ancak cinsiyet ve yaş farklılıklarının majör ilaç-ilaç etkileşimi sayısını anlamlı olarak değiştirmediği sonucuna varılmıştır. Anahtar Kelimeler: renal transplantasyon – immunsupresif tedavi – ilaç etkileşimleri
Niozomların insan sol intermammarian arteri üzerindeki fizyolojik etkileri
Amaç: Bu çalışmanın amacı, noniyonik yüzey aktif maddeler ve kolesterolden oluşan ilaç taşıyıcı sistemler olan niozomların, insan sol internal mammarian arter (LIMA) üzerindeki endotel aracılı ve doğrudan damar fizyolojik yanıtlarını incelemektir. Niozomların vasküler düzeyde oluşturabileceği olası etkilerin ortaya konması, parenteral yolla uygulanan bu sistemlerin neden olabileceği hemodinamik değişikliklerin öngörülebilirliğini artıracaktır. Yöntem: Koroner bypass cerrahisi sonrası artan LIMA örnekleri, uygun ortamda taşınıp, 3-4mm uzunluğunda organ banyosuna asılıp, 2g gerilim altında bir saat bekletildikten sonra, organ banyosu sisteminde incelendi. Damar halkaları 10-6 M konsantrasyonda fenilefrin ile kasıldı ve asetilkolin ile gevşeme yanıtları değerlendirildi. Endotel bütünlüğü %60 ve üzeri gevşeme yanıtı ile tanımlandı. Böylece endoteli sağlam ve hasarlı gruplar oluşturuldu. İnce film hidrasyon yöntemiyle hazırlanan sorbitan monostearat (Span60) bazlı niozom ve polietilen glikol oktadesil eter (Brij72; HLB 4,90) bazlı niozom, Sorbitan monostearat (Span 60;, endotelli ve endotelsiz damarlara farklı konsantrasyonlarda inkübe edildi. Ardından, L-NAME, L-arginin, indometasin, charybdotoksin ve apamin aracılığıyla gevşeme mekanizmaları test edildi. İstatistiksel analiz için ANOVA ve Tukey post-hoc testleri kullanıldı. Bulgular: Span 60 bazlı deneylerde damar gevşeme ve kasılma yanıtlarında farklılık görülmedi. Brij72 bazlı niozomların kullanıldığı deney grubunda niozom endoteli sağlam damarlarda istatistiksel olarak anlamlı gevşeme yanıtlarını oluşturdu. Span 60 bazlı niozomlar ile damar fizyolojik yanıtları üzerinde herhangi bir etki gözlenmediği için, damarlarda gevşeme yanıtı oluşturan Brij72 bazlı niozom ile deneylere devam edildi. Deneylere tek bir niozom ile devam edildiği için Brij72 bazlı niozom'a kısaca "niozom" olarak adlandırıldı. Niozommun endoteli sağlam damarlarda nitrik oksit ve endotel kaynaklı hiperpolarizasyon mekanizmaları üzerinden gevşeme yanıtlarının değiştiği gözlendi. Sonuç: Niozom (Brij72 bazlı niozom), LİMA damarlarında hem endotel aracılı hem de direkt damar düzeyinde anlamlı fizyolojik değişimlere yol açmıştır. Bu sonuçlar, niozomla kaplanan ilaçların sistemik uygulamalarda hemodinamik etkiler oluşturabileceğini göstermekte ve taşıyıcı sistemlerin kullanımı sırasında görülebilecek yan etkilerde olası bir mekanizmaya dair önemli ipuçları sunmaktadır.
Hipertansiyon tanısı almış pediatri hastalarında anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile serum inflamasyon markerlarının ilişkisi, düzeylerin vücut kitle indeksine göre karşılaştırılması
GİRİŞ:Hipertansiyon görülme sıklığındaki artış obezitede artma, beslenme alışkanlıklarındaki olumsuz değişiklikler sonucu yüksek kalori, yağ ve tuz içeren işlenmiş gıdaların tüketilmesi, fiziksel aktivitede azalma ve artan stres faktörüne bağlanmaktadır. GEREÇ YÖNTEM:Çalışma Okmeydanı Eğitim Araştırma Hastanesi'nde 01.04.2019-30.10.2019 tarihleri arasında hipertansiyon ile takipli ACEİ kullanan çocuk hastalarda yapılan bir vaka-kontrol çalışmasıdır. BULGULAR: Çalışmaya dahil edilen hasta grubu 16'sı (%40,0) kız, 24'ü (%60,0) erkek olmak üzere toplam 40'tır. Çalışmaya dahil edilen hipertansiyon hastalarının 21'i (%52,5) obez değil iken 19'unun (%47,5) obez olduğu saptanmıştır. Katılımcıların yaş ortalaması 15,88 ± 2,31 olarak saptanmıştır.Çalışmamıza dahil ettiğimiz tamamı hipertansiyon tanısı almış olan hastalarda obezite varlığıyla sistolik ve diyastolik kan basıncı ve inflamatuar belirteçler olan IL-1 ve TNF-α düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. SONUÇ:Çalışmamızda elde edilen bulgular hipertansiyonu olan çocuk hastalarda kilo kontrolü yapılmasının ve obezitenin önlenmesinin antihipertansif tedavi başarısını arttıracağı ve inflamasyonun azaltılmasında yardımcı olacağını destekler niteliktedir. Ayrıca obezitesi olan ve hipertansiyon tanısı olan hastaların izleminde IL-1 ve TNF-alfa gibi inflamatuar belirteçlerin değerlendirilmesi sürecin takibi için iyi bir alternatif olabilir.
Valsartan içeren kombine antihipertansif tedavi alan gerçek yaşam ortamındaki ve randomize kontrollü çalışmalardaki popülasyonların karşılaştırılması
Bu çalışmada, antihipertansif tedavide kullanılan valsartan kombinasyonlarıyla yürütülen Randomize Kontrollü Klinik Çalışmalar (RKKÇ'ler) ve Gerçek Yaşam Çalışmaları'nda (GYÇ'ler) yer almış hasta popülasyonlarının demografik özelliklerinin ve başlangıçtaki klinik göstergelerinin benzerlik ve/veya farklılıkları ortaya koyulmuş ve sonuçlar her iki çalışma türü (RKKÇ ve GYÇ) üzerinden tartışılmıştır. Molekül olarak, literatürde fazla sayıda klinik çalışması olması nedeniyle valsartan seçilmiş olup, antihipertansif tedavide kullanılan kombinasyonlarının RKKÇ'si ve GYÇ'si literatürde bulunan 5 farklı dozaj formundaki Valsartan/Amlodipin ile 2 farklı dozaj formundaki Valsartan/Amlodipin/Hidroklorotiyazid olmak üzere toplamda 7 farklı kombinasyon istatistiksel analize dahil edilmiştir. Bu çalışmanın değerlendirme ölçütü olan 6 parametrenin (yaş, cinsiyet, beden kitle indeksi (BKİ), sistolik kan basıncı (SKB), diastolik kan basıncı (DKB), nabız) analiz sonuçlarına bakıldığında, 4'ünün (yaş, BKİ, SKB, DKB) RKKÇ ve GYÇ popülasyonlarında değişken oranlarda farklılık gösterdiği belirlenmiştir. Yaş ve DKB ortalamaları, 7 farklı kombinasyonun 4'ünde; BKİ ve SKB ortalamaları ise 7 farklı kombinasyonun 5'inde istatistiksel açıdan anlamlı olacak şekilde (p<0,05) RKKÇ'ler ve GYÇ'lerde farklı bulunmuştur. Bu farklılıklar doğrultusunda; hipertansiyon tedavilerinde ikili ve üçlü kombinasyonlara geçiş yaşlarının ve tansiyon değerlerinin, bununla birlikte beden kitle indekslerine göre riskli hasta profillerinin rutin klinik ortamında daha doğru bir şekilde tahmin edilebilmesi için daha adaptif RKKÇ'lere gereksinim duyulduğu açıktır. Sonuç olarak; tasarlanan RKKÇ'lerle birlikte, rutin klinik ortamını büyük ölçüde yansıtan GYÇ'lerin de eşzamanlı olarak yürütülmesi, sonuçların güvenilirliğini ve uygulanabilirliğini yükseltmek için izlenebilecek bir yöntem olabilir.
Türkiye'de anti-infektif ilaçların reçeteleme özelliklerinin değerlendirilmesi
Bu çalışmada antiinfektif reçetelerine ilişkin özelliklerin, Türkiye genelinde ayaktan izlenen hastalardan örneklem ile elde edilen ve projeksiyon yöntemiyle bir reçete tahmininde bulunan IMS Health Medical Index verileri ile incelenmesi amaçlandı. Bu amaçla antiinfektif ilaçların reçetelenme sıklığı, yaş grupları ve uzmanlık dallarına göre kullanım dağılımı, tedavi rehberlerine uyumu, birlikte reçetelendikleri ilaçlarla potansiyel etkileşimleri belirlendi. Reçetelenen antiinfektifler aynı döneme ait tedavi rehberleri ile değerlendirildi ve potansiyel ilaç etkileşimleri için Medscape veritabanı kullanıldı. Projeksiyon yöntemiyle 528.131.851 reçeteye karşılık gelen reçetelerin analizinde tedavi rehberlerine uyumun dağılımında, yaş gruplarına göre ve uzmanlık alanları arasında antiinfektif kullanım sıklığı ve içeriğinde farklılıklar olduğu saptandı. Antiinfektifler içinde en fazla reçete edilen antibiyotiklerin kullanımının sırasıyla en sık aile hekimliği, pediatri, kulak-burun-boğaz ve dahiliye uzmanlık alanlarında olduğu görüldü. Uzmanlık alanlarına göre öne çıkan bulgular, pediatride sefalosporinlerin penisilinlerden daha fazla reçete edilmesi, göğüs hastalıklarında diğer kinolonlara göre siprofloksasinin sık kullanılması, ortopedide florokinolon ve sefalosporinlerin sık reçetelenmesi olarak saptandı. Reçetelerde sıklıkla antiinfektiflerin başka bir ilaçla beraber yer aldığı görüldü. Tüm reçeteler içinde 13.780.197 potansiyel ilaç etkileşimi kaydedildi. Reçetelerin %2.6'sına karşılık gelen bu potansiyel etkileşimler içinde majör ve orta düzeyde olanların düşük sayıda ve yönetilebilir olduğu belirlendi. Türkiye'deki antiinfektif reçeteleme özelliklerinin büyük veri temelinde araştırıldığı bu ilk çalışmada, elde edilen bulgular antiinfektif reçetelerinin iyileştirme gereksinimine işaret etmekle birlikte genelde akılcı kullanım ile uyumlu olduğu belirlenmiş ve ilgili alt gruplarda ileri araştırmalar yapılmasının uygun olacağı sonucuna varılmıştır.
Türkiye'deki hekimlerin biyolojik ilaçlar ile ilgili bilgi, görüş ve tutumlarının değerlendirilmesi
Amaç: Türkiye'deki hekimlerin biyolojik ilaçlar hakkındaki bilgi, görüş ve tutumları; demografik bilgilerine, biyolojik ilaç kavramını duyup duymamalarına ve biyolojik ilaçlarla ilgili eğitim durumlarına göre online anket aracılığıyla değerlendirilmiştir. Yöntem: Çalışmamız tanımlayıcı, kesitsel bir çalışmadır. Çalışmaya 705 hekim katılmıştır. Hekimlerin demografik bilgileri, biyolojik ilaç kavramını duyup duymamaları, biyolojik ilaçlarla ilgili eğitim durumları, bilgi düzeyleri, görüşleri ve tutumları istatistiksel olarak analiz edilmiştir. Tanımlayıcı istatistik, t testi, Mann-Whitney U, One-way ANOVA, Kruskal Wallis ve ki-kare testi ile değerlendirilmiş ve p<0,05 olanlar anlamlı olarak kabul edilmiştir. Bulgular: Hekimlerin biyolojik ilaçlarla ilgili bilgi puan ortalaması 8,3±2,5 bulunmuştur. Daha genç yaş grubundaki (8,5±3,1, p=0,025), Dahili Bilimlerde çalışan (9,1±3, p=0,000), günlük olarak daha çok reçete yazan (9,1±3, p=0,000), biyolojik ilaç terimini daha önce duyan (9,4±3, p=0,000) ve biyolojik ilaçlarla ilgili eğitim alan (11,3±3, p=0,000) hekimlerin bilgi düzeyleri anlamlı olarak daha yüksek çıkmıştır. Hekimlerin %74,7'si referans (orijinal) biyolojik ilaçların daha etkili ve %84'ü biyobenzer ilaçların daha ucuz olduğunu düşünmektedir. Hekimlerin %91,7'si biyobenzer ilacı güvenle reçete etmekte ve %76,3'ü daha çok referans biyolojik ilacı reçete etmeyi tercih etmektedir. Hekimlerin %70,7'si referans biyolojik ilacı biyobenzer ilaç ile değiştirmemekte, %10,2'si biyolojik ilaç ile ilişkili yan etki gözlemlemekte, %22,7'si yan etkileri sağlık otoritelerine bildirmekte ve %35,3'ü reçete ettiği biyolojik ilacın aynısını kullanıp kullanmadığını sorgulamaktadır. Sonuç: Hekimlerin biyolojik ilaçlar ile ilgili bilgi düzeyleri sınırlıdır. Hekimler, biyobenzer ilaçların etkinliği ve güvenliği açısından kaygılıdırlar. Hekimlere biyolojik ilaçlar hakkında eğitim verilmesi, biyolojik ilaçların reçete edilme oranlarını etkileyecektir. Bu yüzden, hekimlere biyolojik ilaçlarla ilgili eğitimlerin planlanması gerekmektedir.
Farelerde morfine tolerans ve bağımlılık gelişmesinde oksotremorinin ve amitriptilinin etkilerinin araştırılması
Kolinerjik ve noradrenerjik drogların antinosiseptif etkileri olduğu ve morfine tolerans ve bağımlılık gelişmesini azalttıkları gösterilmiştir. Noradrenalin ve serotonin geri alım inhibitörü amitriptilinin de benzer etkileri bulunmaktadır. Amitriptilin belirgin antikolinerjik etki gösterdiğinden, muskarinik agonist ile birlikte kullanımında bu etkinliklerin değişebileceği öne sürülebilir. Bu çalışmada; farelere 3 gün günde 2 kez deri altı yolu ile serum fizyolojik, 10 mg/kg amitriptilin, 0,1 mg/kg oksotremorin veya amitriptilin ile birlikte oksotremorin uygulandı. Birinci gün ağrı eşiği ölçüldü. Ardından hayvanlara plasebo veya morfin peleti konuldu ve 4,48 ve 72 saat sonra antinosiseptif etkinin zamana göre seyri, tolerans gelişmesi ve nalokson ile yoksunluk oluşması değerlendirildi Amitriptilin kızgın levha ve kuyruk daldırma testlerinde, oksotremorin kuyruk daldırma testinde analjezik etki gösterdi. Oksotremorin kızgın levha testinde amitriptilinin etkisini ortadan kaldırdı. Kontrol-morfin grubunda analjezik etki kızgın levha testinde 48 saat sonra kayboldu, kuyruk daldırma testinde varlığını sürdürdü. Amitriptilin-morfin grubunda analjezik etki kızgın levha testinde 48 saat, kuyruk daldırma testinde 72 saat sürdü. Oksotremorin-morfin grubunda kuyruk daldırma testinde 48 saat sonra morfinin etkisi ortadan kalktı. Amitriptilin-oksotremorin-morfin grubunda iki testte de değişiklik olmadı. Ek doz morfine tolerans yanıtını amitriptilin önledi, oksotremorin belirgin hale getirdi. Naloksona bağlı yoksunlukta, kontrol-morfin grubundan farklı olarak amitriptilin-morfin grubunda ağırlık kaybı saptandı, amitriptilin-oksotremorin-morfin grubunda diğer belirtiler daha az oldu. Amitriptilinve oksotremorinolasılıkla spinal ve/veya supraspinal düzeydeanaljezik etki göstermekte, morfine tolerans gelişmesini amitriptilin azaltırken, oksotremorin güçlendirmekte, bağımlılık gelişmesini ise amitriptilingüçlendirirken, amitriptilin ile birlikte oksotremorin verilmesihafifletmektedir. Analjezive morfinetolerans ve bağımlılık oluşmasına, kolinerjik ve noradrenerjik mekanizmaların katkılarına ve aralarındaki etkileşime ilişkin bulgular ileri çalışmalar ile desteklenmelidir. Anahtar Kelimeler: morfin,tolerans, bağımlılık, oksotremorin, amitriptilin, analjezi
Sıçanlarda metilglioksal ile indüklenen endotel disfonksiyonuna berberinin etkisi: AMPK/PI3K/AKT/ENOS yolağının rolü
Amaç: Berberinin kardiyovasküler sistem üzerindeki faydalı etkilerine dair birçok veri mevcuttur. Bu çalışmanın amacı sıçanlarda metilglioksal (MGO) ile indüklenen endotel disfonksiyonuna berberin'in koruyucu etkisi ve bu etkide AMPK/PI3K/Akt/eNOS yolağının rolünü araştırmaktır. Yöntem: Çalışmamızda toplam 48 adet erkek sıçan kullanıldı. Sıçanlar kontrol, MGO maruziyeti yapılanlar ve MGO ile birlikte berberin uygulanan sıçanlar ve tek başına berberin uygulanan sıçanlar olmak üzere 4 gruba ayrıldı. MGO grubu sıçanlara sırt bölgesine osmotik pompa ile 4 hafta sürekli infüzyon ile MGO uygulandı. MGO berberin grubu sıçanlarda MGO pompası uygulamasının yanısıra günde tek doz oral gavaj yoluyla berberin uygulandı. Son grupta oral gavaj yoluyla sadece berberin uygulandı. 4 hafta sonra sıçanların torasik aortları çıkarıldı. İzole organ banyosunda asetilkolin (ACh), sodyum nitroprussid (SNP), potasyum klorür (KCl) ve fenilefrin (Phe) yanıtları elde edildi. Ayrıca L-NAME, ODQ, Wortmannin ve Compound C inkübasyonu sonrasında ACh yanıtları elde edildi. Bulgular: MGO uygulaması ACh ile indüklenen endotel bağımlı yanıtlarda anlamlı azalmaya neden olurken MGO berberin grubunda bu yanıtlarda anlamlı artış elde edildi. Endotelden bağımsız SNP yanıtlarında gruplar arasında anlamlı fark gözlenmedi. Hem Fe hem KCl kasılmalarında da gruplar arasında anlamlı fark gözlenmedi. L-NAME, ODQ, Wortmannin inkübasyonu ile ACh yanıtlarında azalma elde edilirken, Compound C inkübasyonu bu yanıtı etkilemedi. Sonuç: MGO'in endotel bağımlı gevşeme yanıtlarını bozduğu ve berberin'in bu yanıtta önemli artış oluşturarak endotel fonksiyonda düzelme sağladığı sonucuna varıldı. Berberin bu koruyucu etkiyi NOS ve PI3K/Akt yolağı aracılığıyla ortaya çıkarıyor olabilir. Anahtar Kelimeler: Endotel, Berberin, Metilglioksal
Diyabetik sıçanlarda kronik anjiyotensin (1-7) tedavisinin izole rezistans arterlerinin fonksiyonel yanıtları üzerine etkisi
Amaç: Diabetes Mellitus (DM) kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye neden olan önemli bir hastalıktır. Ang (1-7), Ang II'nin çeşitli zararlı etkilerine karşı dengeleyici/koruyucu etkiler oluşturan endojen bir maddedir. Bu çalışmada, Ang (1-7) tedavisinin diyabetik sıçan izole rezistans arterlerinde, çeşitli endojen vazoaktif maddelere yanıtlar üzerindeki etkisi ve bu etkilerde rol oynayan mekanizmalar araştırılmıştır. Yöntem: Wistar sıçanlar Kontrol, Kontrol + Ang (1-7), DM ve DM + Ang (1-7) gruplarına ayrıldı. Ang (1-7) tedavisi 4 hafta 576 µg/kg/gün s.k. olarak uygulandı. Tel myografta, izole mezenterik arter halkalarının endojen vazokonstriktör ve vazodilatörlere yanıtları kaydedildi. Lokal (mezenterik arter) ve sistemik (serum) oksidan/antioksidan statü TOS ve TAS düzeyleri ile değerlendirildi. Bulgular: DM gruplarında izole rezistans arterlerinin vazokonstriktör ajanlara duyarlığının kontrole göre arttığı, endotel bağımlı vazodilatörlere yanıtların azaldığı tespit edildi. Ang (1-7) tedavisi DM gruplarında vasküler yanıtlardaki değişiklikleri kısmen geri döndürdü. L-NAME inkübasyonu Kontrol gruplarında, SOD inkübasyonu ise DM gruplarında asetilkoline gevşeme yanıtlarında sırasıyla anlamlı azalma ve artmalara neden oldu. İzole damarların apamin ve karibdotoksin ile inkübasyonu DM ve Kontrol gruplarında asetilkoline yanıtlarında benzer azalmalar oluşturdu, glibenklamid, 4-AP, indometazin veya katalaz inkübasyonu ise anlamlı değişiklikler oluşturmadı. Deney gruplarının lokal ve sistemik oksidan/antioksidan statü parametreleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmadı. Sonuç: DM'de rezistans arterlerin fonksiyonel yanıtlarındaki değişikliklerde endotel fonksiyon bozukluğu ve/veya oksidatif streste artmaya bağlı nitrik oksit biyoyaralanımındaki azalmanın rol oynayabileceği, Ang (1-7) tedavisinin DM'de endotel fonksiyon bozukluğu için yeni bir terapötik yaklaşımı temsil edebileceği sonucuna varıldı. Anahtar Kelimeler: Diabetes Mellitus, Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS), Anjiyotensin (1-7), tel myograf sistemi, izole rezistans arter
Hipertansiyon hastalarında mobil aplikasyon kullanımının tedavi başarısı ve ilaç uyuncu üzerine olan etkisinin değerlendirilmesi
AMAÇ: Hipertansiyon hastalığının prognozunu etkileyen en önemli faktörlerden biri hastaların ilaç tedavisine uyunçlarıdır. Çalışmamızda cep telefonu aplikasyon kullanımının ilaç uyuncu üzerine etkisinin gösterilmesi hedeflendi. HASTALAR VE YÖNTEM: Çalışmaya 50 hipertansiyon hastası dahil edildi. Hastaların ilaç uyunçlarının değerlendirilmesi amacıyla 8 soruluk Morisky İlaç Uyunç Skalası(MMAS-8) uygulandı. Bu hastalara daha sonra cep telefonu aplikasyonu yüklenerek 8 hafta sonra MMAS-8 ile tekrar değerlendirilip, hastaların ilaç uyunçları ve tansiyonları üzerine olan etkisi gözlemlendi. BULGULAR: Hastaların cep telefonu aplikasyonu kullanımı öncesi ve sonrasında sistolik kan basıncı(SKB) (p<0,001) , diastolik kan basıncı(DKB) (p<0,05), ilaç uyunçları (p=0,001) arasında fark anlamlı bulundu. Geriatrik hastalarda aplikasyon kullanımı öncesi ve sonrasında ilaç uyunçları (p:0,006) ve SKB arasındaki fark ortalaması(p:0,016) anlamlıdır. Ayrıca çoklu ilaç kullanan ve kullanmayan hastalar arasındaki ilaç uyunçları değerlendirildiğinde fark anlamlı bulunmuştur.(p:0,015) SONUÇLAR: Çalışmada cep telefonu aplikasyonu kullanımıyla birlikte ilaç uyuncunda artış, SKB ve DKB'de düşüş saptanması literatürdeki bilgiler ile örtüşmektedir. Özellikle geriatrik hastalarda ve çoklu ilaç kullanan hastalarda aplikasyon kullanımı sonrasında ilaç uyunçlarında ve SKB değerlerinde anlamlı düzelme görülmesi ilgi çekicidir. Özellikle çoklu ilaç kullanan ve geriatrik hasta gruplarında ilaç takibinin ve hastanın tedaviye katılımının cep telefonu aplikasyonu kullanımıyla sağlanmasının, hipertansiyon gibi kronik hastalıkların yönetimini kolaylaştıracağını düşünmekteyiz.
Gebe ve doğurganlık çağındaki kadın hastalarda ilaç kullanım özelliklerinin doktorlara ve hastalara özgü yönleri ile değerlendirilmesi
İlaçların embriyo/fetüs üzerine olası riskleri ve gebelik fizyolojisiyle değişen özellikleri, gebe hastalar için ilaç seçimini güçleştirmektedir. Bu çalışmada, doğurganlık çağında gebe olmayan hastalar, gebe hastalar ve doktorlar açısından konunun çeşitli yönlerinin incelenmesi amaçlandı. İlgili gruplara konu hakkında sorular yöneltildi. Bulguların istatistiksel analizi Ki-kare testi ile yapıldı. Hastaların gebelikte en az bir ilaç kullandığı, bunların sırasıyla vitamin-mineral, antibiyotik, hormon, analjezik, üriner infeksiyona yönelik, mide-asit salgısı baskılayıcı, antiemetik ve kalp-damar sistemi ilaçları olduğu, %34'nün gebeliğini bilmeden ilaç kullandığı, bitkisel ilaç kullanımının %8.5 olduğu, ilk iki trimesterde daha fazla ilaç kullanıldığı, %94'ünün gebelikte ilaç kullanımından kaygılandığı, %24'ünün kronik hastalıklar nedeniyle ilaç kullandığı saptandı. Çalışmaya katılan doktorların %67'sinin ilaç reçete ederken gebelik durumunu sorguladığı, %76'sının gebelik riski uygun ilaçları seçtiği, %52'sinin riskli bir ilaç başlamadan önce gebelik testi istediği, %72'sinin yeni ruhsat almış ilaçları gebelikte güvenli bulmadığı, %34'ünün ilaç seçiminde gebelik risk gruplarını yeterli bulduğu, %85'inin yeterli zaman ayırarak ilaçların gebelik riski hakkında gebe hastaları bilgilendirdiği, doktorların gebeliğini bilmeden ilaç kullanan hastaları riski danışmak için en sık kadın hastalıkları-doğum ve tıbbi farmakoloji uzmanlarına yönlendirdiği, hastaların ise en sık kadın hastalıkları-doğum uzmanına ve ilacı yazan doktora danıştığı belirlenmiştir. Sonuçların, hastalarda eğitim düzeyi/yaşa, doktor gruplarında dal/yaş/cinsiyete göre ikincil değerlendirmeleri yapılmıştır. Bulgular, planlı gebelik konusunda farkındalığın artırılması, hastaların yüksek kaygısının dikkate alınması, toplumda teratoloji danışma merkezlerinin bilinirliğinin sağlanması, gebelik risk gruplarının kısıtlılıklarına doktorların mezuniyet öncesi/sonrası eğitimlerinde yer verilmesi gerektiğini düşündürmektedir. Yapılacak ileri çalışmalar, doğurganlık çağında gebe olmayan ve gebe hastalar ile doğacak bebeklerin sağlığına önemli katkılar sağlayacaktır.
Oksotremorinin zorunlu yüzme testinde öğrenme ve belleğe ve açlık sonrası skopolamin ve yem alımı ile oluşan konvülsiyonlara etkilerinin araştırılması
Kolinerjiklerin depresan, antikolinerjiklerin antidepresan etki gösterdiği zorunlu yüzme testinde, artmış hareketsizliğin davranışsal umutsuzluğu veya depresyonu yansıttığı kabul edilir. Hareketsiz kalmanın stresli durumlara uyum yanıtı veya öğrenme göstergesi olabileceği de öne sürülmüştür. Açlık sonrası antimuskarinik uygulanması ve ardından yem verilmesi fare ve sıçanlarda konvülsiyonlara neden olmaktadır. Açlıkta beyin bölgelerinde M1 ve M2 muskarinik reseptör ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir. Bir muskarinik agonist olan oksotremorinin, öğrenme ve belleği güçlendirici etkisi ile zorunlu yüzme testinde hareketsizliği artırabileceği ve kolinerjik etkisi ile konvülsiyonları önleyebileceği ileri sürülebilir. Bu çalışmada, sıçanlara yeni nesne tanıma testinde test ve zorunlu yüzme testinde alışma öncesi oksotremorin (0,05, 0,1 mg/kg) verilerek ayrım indeksi ve hareketsizlik süresi ölçüldü. Zorunlu yüzme testinde test öncesi tek başına veya antidepresan amitriptilin ile birlikte oksotremorin (0,1 mg/kg) verilerek hareketsizlik süresi saptandı. Farelere 24 saat açlık sırasında 2 kez oksotremorin (0,1 mg/kg) veya açlık sonrasında 1 kez oksotremorin (0,05, 0,1 mg/kg) ardından skopolamin ve yem verildi. Yeni nesne tanıma testinde oksotremorinin bellek üzerine güçlendirici etkisi ortaya çıkmadı. Zorunlu yüzme testinde ise hareketsizliği artırması öğrenmeyi güçlendirici etkisine delil oluşturdu. Oksotremorin aynı testte test öncesi verildiğinde tek başına bir etki oluşturmadı ancak amitriptilinin hareketsizliği azaltan etkisini önleyerek antidepresan-benzeri veya bellek bozukluğunu yansıtan etkide antikolinerjik sistemin katkısına ilişkin görüşleri destekledi. Açlık sırasında oksotremorin verilmesi konvülsiyon oluşumunu önlemezken, açlık sonrası oksotremorin konvülsiyon sıklığını azalttı. Zorunlu yüzme testinde hareketsizlik süresi ile öğrenme ve bellek oluşumu arasındaki ilişkiyi ve aç hayvanlarda antimuskarinik ve yem verilmesi ile oluşan konvülsiyonlarda muskarinik reseptörlerin rolünü gösteren bu bulgular ile daha ileri çalışmalara yeni veri sağlandı.
Ellagik asit'in fare depresyon modellerinde beyin kaynaklı nörotrofik faktör/PI3K/AKT aracılı sinyal yolaklarına etkisi
Amaç: Bu çalışmanın amacı farelerde ellagik asidin (EA) antidepresan-benzeri aktivitesinde hipokampal BKNF-PI3K-AKT sinyal yolağının olası rolünü araştırmaktır. Yöntem: Çalışmada 15-30 gr ağırlığında, erkek balb/c fareler kullanıldı. Hayvanlar 5 gruba ayrıldı; taşıyıcı (0,1 ml/gün), sertralin (5mg/kg), EA (1 mg/kg), EA+BKM120 (PI3K inhibitörü), EA+MK2206 (AKT inhibitörü) ve 14 gün boyunca EA, sertralin ve taşıyıcı intraperitoneal yoldan enjekte edildi. Lokomotor aktivite tayini açık alan testi ile yapıldı. Antidepresan-benzeri etkinin tespiti için kuyruk asma testi kullanıldı. Davranış testlerinden sonra fareler servikal dislokasyonla sakrifiye edilip BKNF ve pAKT1 için western blot analizleri yapıldı. Bulgular: Sertralin ve EA kontrol grubu ile karşılaştırıldığında kuyruk asma testinde antidepresan-benzeri etkinin bir göstergesi olarak immobilite süresinde azalma sağlamıştır. BKM120 ve MK2206 uygulaması EA ile oluşan bu etkiyi tersine çevirmiştir. Lokomotor aktivite açısından gruplar arasında istatistiksel fark bulunamamıştır. EA tedavisinin farelerin hipokampal BKNF ve pAKT1 düzeylerinde artışa neden olduğu saptanmıştır. İnhibitör ajan uygulamaları EA'nın oluşturduğu BKNF artışını etkilemezken MK2206 uygulaması EA ile gözlenen pAKT1 artışını tersine çevirmiştir. Sonuç: Bu çalışmada EA'nın lokomotor aktiviteyi değiştirmeden farelerde antidepresan-benzeri etki oluşturduğu ve bu etkiye BKNF-PI3K-AKT sinyal yolağının aracılık edebileceği gösterilmiştir.
Proton pompası inhibitörü reçetelerinin polifarmasi ve potansiyel ilaç-ilaç etkileşimi yönünden retrospektif olarak değerlendirilmesi
Amaç: Kullanımı giderek artan proton pompası inhibitörleri (PPİ'ler), hem ruhsatlı hem de ruhsatsız endikasyonlar için reçete edilmektedir. PPİ'lerin reçetelenmelerinin artması nedeniyle, PPİ'ler ile eş zamanlı kullanılan ilaçların olası ilaç etkileşim riski artmıştır. Mevcut tez çalışması, PPİ'lerin ilaç-ilaç etkileşim potansiyelleri ile polifarmasi oranlarını belirlemeyi amaçlamıştır. Yöntem: Bu çalışma, Akdeniz Üniversitesi Hastanesi veri tabanından PPİ reçete verilerinin retrospektif bir analizidir. PPİ'leri içeren reçeteler seçilmiştir (2014-2019). Potansiyel ilaç-ilaç etkileşimlerini (İİE) belirlemek için Lexicomp® Online™ kullanılmıştır. Bulgular: Toplam 208.641 reçete değerlendirildi. 2014 yılında 18.025 olan PPİ reçete sayısının, 2019 yılında 45.566'ya yükseldiği görüldü. Beş ve üzeri ilaç içeren PPİ reçetesi yazma oranı (polifarmasi) %26,8 olarak tespit edildi. En çok reçete edilen PPİ pantoprazol iken, PPİ'lerle en fazla etkileşme potansiyeli olan ilaçların varfarin, klopidogrel ve metotreksat olduğu görülmüştür. Sonuç: PPİ reçetelerinin yaklaşık olarak dörtte birinin polifarmasi reçeteleri arasında yer alması, PPİ'lerle İİE potansiyelini ve İİE sonucu gelişebilecek advers reaksiyon risklerini artırmaktadır. Bu çalışmada araştırılan ilaçlarla ilgili olarak varfarin, klopidogrel ve metotreksatla birlikte PPİ reçete edilirken, İİE potansiyelinin hatırlanması gerektiği söylenebilir. Bu tez çalışmasından elde edilen verilerin, ulusal PPİ reçete verilerini içeren, İİE bağlamında daha fazla ilacın incelendiği geniş kapsamlı çalışmaların sonuçları ile karşılaştırılarak yorumlanması gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: proton pompa inhibitörü, ilaç-ilaç etkileşimi, polifarmasi
Bir üniversite hastanesinde sağlık çalışanlarına verilen eğitim sonrası digoksin terapötik ilaç düzeyi izleminin değerlendirilmesi
Amaç Terapötik ilaç düzeyi izlemi (TİDİ), ölçülen serum ilaç konsantrasyonunun ilaca ve hastaya ait özellikler ile yorumlanmasıdır. Rutin bir uygulama olarak değil, belirli endikasyonlarda ve uygun zamanlarda yapıldığında faydalı olabilmektedir. Serum digoksin konsantrasyon (SDK) ölçüm uygunluğunu retrospektif olarak değerlendirdiğimiz önceki çalışmamızda ölçümlerin %98'inin kan örneği alım zamanı açısından uygun olmadığını bulmuştuk. Bu çalışmada sağlık çalışanlarına digoksin TİDİ konusunda eğitim verildikten sonra TİDİ uygunluğunun ve uygun olmayan istemlerde rol oynayan faktörlerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Yöntem Yarı deneysel bir çalışmadır. Dokuz Eylül Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dalı asistan ve hemşirelerine Aralık 2017'de ilk eğitim verildikten sonra Ocak 2018-Aralık 2018 tarihleri arasında Kardiyoloji Kliniği'nde yatan, digoksin tedavisi alan hastaların tıbbi verileri prospektif olarak kaydedildi. Çalışma süresince verilen eğitimler devam etti. Hastaların TİDİ uygunluğu doğru endikasyon ve doğru zamanda kan alma kriterlerine göre değerlendirildi; SDK ölçüm sonucuna göre yapılan tedavi değişiklikleri yorumlandı. Ayrıca SDK'nu etkileyen faktörler ve digoksin toksisitesi de incelendi. Sonuçlar tanımlayıcı istatistik, student t test, Kruskal Wallis, Mann Whitney U, ki-kare ve lojistik regresyon analizi ile sunuldu. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular SDK ölçümü yapılan 121 hastada (yaş: 71.0±12.6, %56.2'si kadın) toplam 232 digoksin TİDİ yapılmıştı. Bu istemlerin %55.6'sı uygundu: istemlerin %88.4'ü uygun endikasyonda yapılmış, bunların da %62.9'unda kan örnekleri uygun zamanda alınmıştı. Digoksin TİDİ yapılmayan 49 hastanın %28.6'sında ise endikasyon olmasına rağmen istem yapılmamıştı. Hasta yaşının artması, kadın cinsiyet, böbrek fonksiyon testlerinde bozulma, yüksek serum BNP düzeyi, Koroner Yoğun Bakım Servisi'nde yatıyor olmak ve daha fazla kullanılan ilaç sayısı ile uygun olmayan digoksin TİDİ arasında anlamlı ilişki saptandı (p<0.05). Zamana göre değerlendirlidiğinde, uygun olmayan TİDİ oranlarının çalışmanın ilk üç ayında en düşük düzeyde olduğu, sonraki üçer aylık dilimlerde ise giderek arttığı (%25.0, %42.5, %47.3 ve %52.2) görüldü (p=0.006). SDK (ortalama 1.10 ± 0.69 ng/mL) hastaların %14.0'ünde subterapötik, %77.7'sinde terapötik, %8.3'ünde toksik düzeyde bulundu. Bu hastaların %39.7'sinin digoksin tedavisinde değişiklik yapıldı. Yüksek SDK ile yetmiş yaş üzerinde olma, kadın cinsiyet, böbrek fonksiyon teslerinde bozulma ve serum sodyum düzey düşüklüğü arasında anlamlı ilişki bulundu. Hastaların %31.4'ünde ise bir veya birden fazla SDK'nda artışa neden olabilecek ilaç kullanımı vardı. Sonuç Önceki çalışma sonuçları ile karşılaştırıldığında uygun olmayan ölçümlerin yaklaşık olarak yarı yarıya azalması, eğitimin hekim davranışlarında olumlu etki oluşturduğunu desteklemektedir. Ancak hastaya ait risk faktörlerindeki artışın uygun olmayan ölçümlerin yapılmasında hala rolü olduğu, uygun TİDİ yapılması için verilen eğitimin etkisinin zamanla azaldığı görüldü.
Sıçanlarda sitalopramın indüklediği QT uzaması ve miyokardiyal hasarda nikorandilin etkilerinin değerlendirilmesi
Amaç: Çalışmamızın amacı, bir selektif serotonin re-uptake inhibitörü (SSRİ) antidepresan olan sitalopram ile indüklenmiş sıçan QT intervali uzaması ve miyokardiyal hasar modelinde selektif mitokondriyal KATP (mito-KATP) kanal açıcı olan nikorandilin koruyucu rolünün araştırılmasıdır. Yöntem: Çalışmada 44 adet Sprague Dawley cinsi erkek sıçan kullanıldı. Ön çalışmada sitalopramın QT intervalini uzatan dozunun tespit edilmesi amacıyla medyan letal doz (MLD)'den düşük (n=3), MLD'ye eşit (102.2 mg/kg, n=1) ve MLD'den yüksek (n=1) dozda sitalopram intraperitoneal (i.p) yol ile uygulanarak kardiyovasküler parametreler [kalp atım hızı (KAH), QRS süresi, QT intervali ve düzeltilmiş QT intervali (QTc)] kaydedildi. Sitalopram uygulanmasını takiben QT intervalinde uzama tespit edilen ve ölüm görülmeyen dozda (102.2 mg/kg i.p) sıçan sayısı 5'e tamamlandı. Ön çalışmanın diğer kısmında selektif mito-KATP kanal açıcı nikorandil (3 mg/kg i.p, n=3) ve selektif mito-KATP kanal blokörü 5-hydroxydecanoate (5-HD) (10 mg/kg i.p, n=3) tek başına uygulanarak kardiyovasküler parametreler kaydedildi. Kontrol değeri olarak kaydedilmek üzere 6 adet sıçandan alınan kan ve kalp dokusu örneklerinde biyokimyasal ve histolojik veriler değerlendirildi. Plazma ve doku örneklerinden malondialdehit (MDA) ve redükte glutatyon (GSH) yüksek basınçlı sıvı kromatografi (HPLC) ile, glutatyon peroksidaz (GpX), süperoksit dismutaz (SOD) kolorimetrik spektrofotometrik yöntem ile değerlendirildi. Doku hasarının histolojik değerlendirilmesinde hematoksilen-eozin ve masson trikrom boyamaları kullanılarak skorlama yapıldı. Kardiyomiyositlerdeki apoptoz ise Aktive KASPAZ-3 ve TUNEL yöntemi ile immünohistokimyasal olarak değerlendirildi. Deney gruplarında sıçanlar randomize olarak 4 gruba ayrıldı. Tüm deney gruplarında sitalopram sonrası 120 dk boyunca kardiyovasküler parametreler kaydedildi. Serum fizyolojik (SF)+sitalopram grubunda (n=6) sitalopramın tek başına kardiyovasküler etkilerini değerlendirmek için sıçanlara ön çalışmada test edilen sitalopram dozu (102 mg/kg i.p) uygulandı. Nikorandil+sitalopram grubunda (n=5), nikorandilin sitalopram ile indüklenen QT interval uzamasındaki etkisini değerlendirmek için SF uygulamasını takiben 10 dk sonra nikorandil (3 mg/kg i.p), takiben 15 dk sonra da sitalopram (102 mg/kg i.p) uygulandı. 5-HD+sitalopram grubunda (n=6), selektif mito-KATP kanal blokörü olan 5-HD uygulamasını (10 mg/kg i.p) takiben 10 dk sonra SF, takiben 15 dk sonra da sitalopram (102 mg/kg i.p) uygulandı. 5-HD+nikorandil+sitalopram grubunda (n=6) ise, selektif mito-KATP kanal blokörü 5-HD uygulamasını (10 mg/kg i.p) takiben 10 dk sonra selektif mito-KATP kanal açıcı nikorandil (3 mg/kg i.p), takiben 15 dk sonra da sitalopram (102 mg/kg i.p) uygulanarak selektif mito-KATP kanal açıcı ve blokör ilaçların birlikte uygulandığındaki etkisi değerlendirildi. İzlem süresi boyunca sıçanların KAH, QRS süresi, QT intervali ve QTc intervali kaydedildi. Deney sonunda sıçanlardan kan ve kalp örnekleri alındı. Plazma ve doku örneklerinden MDA, GSH, GpX, SOD değerleri kaydedildi. Kalp dokusunda histomorfolojik ve immunohistokimyasal değerlendirmeler yapıldı. İstatistiksel analizde kardiyovasküler parametreler ve biyokimyasal parametrelerin değerlendirmesinde varyans analizi (ANOVA) ve takiben Tukey-Kramer çoklu karşılaştırma testleri (Graphad Instat V2.05a 1994), histolojik verilerin değerlendirmesinde Kruskal Wallis ve Mann Whitney U post hoc testleri kullanıldı (SPSS 20.0 INC., Chicago, IL, USA). Bulgular: Ön çalışmada sitalopramın QT intervalini uzatan ve ölüm görülmeyen dozu 102 mg/kg, i.p olarak bulundu. Tek başına uygulanan nikorandil ve 5-HD, QT intervali, QTc intervali, QRS süresi ve KAH değerlerinde başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmadı (p>0.05). SF uygulamasını takiben sitalopram uygulanan sıçanların EKG'lerinde QRS süresi ve KAH'da anlamlı bir değişiklik oluşmazken (p>0.05), QT ve QTc intervallerinde başlangıca göre (QT intervali için; 40., 50., 60., 70., 80., 90., 100., 110., 120. dk'larda, sırasıyla p<0.01, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.05, p<0.001; QTc intervali için; 50., 60., 70., 80., 100. dk'larda, sırasıyla p<0.05, p<0.001, p<0.01, p<0.05, p<0.05) istatistiksel olarak anlamlı uzama görüldü. Sitalopram uygulaması sıçanların oksidan/antioksidan parametrelerinde (MDA/GSH, GpX, SOD) kontrol değerlerine göre anlamlı bir farklılık oluşturmadı (p>0.05). Sıçanların miyokardiyal hücrelerinde histomorfolojik hasar gözlendi, histomorfolojik skor ve apoptozda kontrol değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı bir artış saptandı (p<0.01, p<0.001). Nikorandili takiben sitalopram uygulanan sıçanlarda nikorandil, sitalopramın-indüklediği QT ve QTc intervalindeki uzamayı engellemedi (p>0.05), oksidan/antioksidan parametrelerde değişiklik oluşturmadı (p>0.05), ancak sitalopramın histomorfolojik skor ve apoptozda yaptığı artışı anlamlı şekilde azalttı (p<0.05, p<0.001). 5-HD'yi takiben sitalopram uygulaması sitalopramın-indüklediği QT ve QTc intervalindeki uzamada anlamlı değişiklik oluşturmazken (p>0.05), nikorandil+sitalopramın histomorfolojik skor ve apoptozu azaltıcı etkisini istatistiksel olarak anlamlı şekilde artırdı (p<0.01, p<0.001). 5-HD+nikorandili takiben sitalopram uygulaması sitalopramın-indüklediği QT intervalindeki uzamayı 60. dk'da, QTc intervalindeki uzamayı 50. ve 60.dk'larda; 5-HD'yi takiben sitalopram uygulamasının indüklediği QTc intervali uzamasını ise 40. ve 50. dk'larda istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalttı (tüm değerler için p<0.05). Diğer tüm deney gruplarında da oksidan/antioksidan parametrelerde istatistiksel anlamlı bir farklılık görülmedi (p>0.05). Sonuç: Sitalopram QT-QTc intervallerinde uzamaya, miyokardiyal hücrelerde histolojik hasara ve apoptozda artışa neden olarak kardiyak toksisiteye yol açtı. Ancak bu kardiyak toksisitede oksidatif stresin etkisi gözlenmedi. Selektif mito-KATP kanal açıcı olan nikorandil, sitalopramın-indüklediği QT ve QTc intervali uzamasında koruyucu bir rol oynamazken, miyokardiyal hasardan koruyucu etkisi olduğu gösterildi. Nikorandilin bu koruyucu etkisinde anti-apoptotik etkisinin rolü gösterildi ancak anti-oksidan etkisinin katkısı gösterilemedi. Çalışmamız sitalopramın oluşturduğu miyokardiyal hasarın mekanizmasında mito-KATP kanallarının rolü olabileceğini ve nikorandilin koruyucu etki yapabileceğini düşündürmektedir. Anahtar kelimeler: Sitalopram, nikorandil, kardiyotoksisite, uzun QT sendromu, KATP kanalları
Selektif serotonin geri alım inhibitörleri ve serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörleri ile indüklenen akatizinin yaşam kalitesi, tedaviye uyum üzerindeki etkilerinin ve risk faktörlerinin araştırılması
Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSGİ) ve serotonin-noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNGİ)'lerin ekstrapiramidal yan etkilerinden biri olan akatizi sıklıkla anksiyete, ajitasyon ve huzursuz bacaklar sendromu ile karıştırılabilmektedir. Akatizinin yanlış tanılandırılması psikiyatrik semptomların kötüleşmesi ile sonuçlanabilir. Çalışmalar arasında SSGİ/SNGİ ilaçları için akatizi sıklığı oldukça değişken olarak bildirilmiştir. Bu çalışmanın amaçları SSGİ/SNGİ ile tedavi edilen hastalarda; (1) akatizi sıklığının, (2) akatizinin yaşam kalitesi üzerindeki etkilerinin ve, (3) akatizi için risk faktörlerinin araştırılmasıdır. Bu çalışma SSGİ/SNGİ ile tedavi edilen hastalarda yürütülmüştür (n=198). Hastalar, SSGİ/SNGİ başlandıktan sonraki ilk kontrollerinde akatizi ve yaşam kalitesi için değerlendirildi. Akatizinin değerlendirilmesi Barnes akatizi değerlendirme ölçeği ile yapıldı. Yaşam kalitesi SF-36 ölçeği ile belirlendi. Genel olarak akatizi sıklığı %24'tü. SSGİ ve SNGİ grupları arasında akatizi oranları ve Barnes akatizi değerlendirme ölçeği skorları farklılık göstermedi. Sertralin, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, venlafaksin ve duloksetin arasında da akatizi oranlarında ve Barnes akatizi değerlendirme ölçeği skorlarında anlamlı fark görülmedi. Vücut kütle indeksi ve cinsiyet için fark yoktu. Akatizisi olan hastaların yaş ortancası, akatizisi olmayanlardan daha düşüktü. Fiziksel fonksiyon, fiziksel rol, canlılık ve ruhsal sağlık skorları arasında akatizi için anlamlı fark görüldü. Emosyonel rol, sosyal fonksiyon, vücut ağrısı ve genel sağlık yönünden akatizi için anlamlı fark yoktu. Sonuçlar genç yaşta olmanın akatiziye eğilim oluşturan bir rik faktörü olabileceğini göstermektedir. Ek olarak yaşam kalitesinin bazı parametreleri akatizinin varlığından etkilenmiştir. Akatizi için SSGİ ve SNGİ'ler arasındaki farkın daha geniş klinik örneklemlerde yapılacak çalışmalarla araştırılması gerekmektedir.
Sıçanlarda metilglioksal ile indüklenen endotel disfonksiyonuna melatonin'in etkisinin değerlendirilmesi
Amaç: Melatonin'in kardiyovasküler sisteme olan yararlı etkileri deneysel ve klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Bu çalışmanın amacı, metilglioksal (MGO) ile indüklenen endotelyal disfonksiyonunda melatonin uygulamasının etkinliğini test etmek ve bunda endotelyal nitrik oksit sentazın (eNOS) koruyucu rolünü araştırmaktır. Yöntem: Çalışmada Wistar sıçanları (12 haftalık) kullanılmıştır. Erkek sıçanlar kontrol, MGO (75mg/kg/gün MGO içme suyu içinde 12 hafta boyunca), MGO + Melatonin (10 mg / kg / gün, 0,1 ml intraperitonal olarak, içme suyunda MGO ile birlikte 12 hafta boyunca) ve MGO + Taşıyıcı (0,1 ml / gün, 0,1 ml 12 hafta boyunca intraperitonal olarak, içme suyunda MGO ile eşzamanlı olarak) dört gruba ayrıldı. Torasik aort izole edilip ve yaklaşık 3 mm uzunluğunda halkalar halinde kesildi. İzometrik gerilim çalışmaları, izole organ banyosunda asetilkolin (ACh, endotel bağımlı vazodilatör), sodyum nitroprussid (SNP, endotelden bağımsız vazodilatör), potasyum klorür (KCl) ve fenilefrin (Phe) yanıtlarıyla değerlendirildi. Ayrıca torasik aort halkalarındaki eNOS ve fosfo-eNOS (p-eNOS) (Ser 1177) ve kaspaz-3 ekspresyonları immünohistokimya ile değerlendirildi. Bulgular: Torasik aortta Phe ve KCl ile indüklenen kasılma yanıtlarında, MGO verilen grupta kontrole kıyasla anlamlı bir değişme gözlenmedi. MGO uygulaması, ACh'nin neden olduğu gevşeme yanıtını önemli ölçüde inhibe ederken, SNP ile gevşeme yanıtları üzerine önemli bir etki göstermedi. MGO uygulanan sıçanların arterlerinde eNOS ve p-eNOS ekspresyonları anlamlı olarak azaldı. Melatonin tedavisi, MGO grubu sıçan damarlarında bozulan endotel bağlı gevşeme yanıtları yanı sıra eNOS ve p-eNOS ekspresyonlarındaki azalmayı da önemli ölçüde iyileştirildi. Sonuç: Torasik aortta endotel bağımlı vazodilatasyon MGO uygulaması ile önemli ölçüde inhibe edildi ve melatonin uygulaması vasküler endotelyal fonksiyonu iyileştirdi. Melatonin MGO kaynaklı endotelyal disfonksiyona karşı eNOS ekspresyonu ve aktivitesindeki artış ile koruyucu etkisini göstermektedir. Anahtar Kelimeler: Endotel Disfonsiyonu, Metilglioksal, Melatonin
Adıyaman eğitim ve araştırma hastanesi reanimasyon, dahiliye ve kardiyoloji yoğun bakım hastalarına kullanılan ilaçların potansiyel ilaç-ilaç etkileşimlerinin araştırılması
Amaç: Yapılan bu çalışmada, 18 yaş ve üzeri yoğun bakım hastalarına yapılan tedaviler esnasında karşılaşılan, potansiyel ilaç-ilaç etkileşimlerinin, polifarmasi varlığı ve sıklığının ve tedavi uyumunun araştırılarak istatistiksel bir veri analizi yapılması amaçlanmıştır. Ayrıca bu değişkenlerin hastane kalış süresi ve mortalite gibi hastaların yaşam kalitesi üzerindeki etkileri ve ilişkileri araştırılmıştır. Materyal ve metot: Çalışmaya Adıyaman Eğitim ve Araştırma Hastanesi reanimasyon, kardiyoloji ve dahiliye yoğun bakımda en az 2 gün yatan, 18 yaş ve üzeri 359 hasta arasından 100 hasta SPSS 22.0 programı kullanılarak rastgele örneklem seçim uygulaması ile seçilmiştir. Veriler 1 Ekim 2015 ve 31 Mart 2016 tarihleri arasında adı geçen yoğun bakımlarda yatmış olan hastaların, hastane bilgi yönetimi sistemi üzerinden kişi adına istemi yapılan ilaç listesi üzerinden toplanmıştır. İstatistiksel analizler SPSS 22.0 programında yapıldı. Anlamlılık seviyesi en az p<0.05 olarak kabul edildi. Bulgular: Çalışmanın materyalini oluşturan 100 hastada toplam 386 adet bağımsız ilaç-ilaç etkileşim çifti ve hastaların yattığı süre zarfında ise 3643 adet toplam etkileşim tespit edilmiştir. Yapılan incelemelere göre ilaç etkileşimi cinsiyetten bağımsız olarak bulunmuştur. Çalışmada, polifarmasi varlığının ilaç etileşim sıklığını artırdığı saptanmıştır (p<0.05). Ayrıca servislerde kullanılan ilaçlar bazında, en fazla etkileşen ilaç çifti albuterol-furosemid olarak belirlenmiştir. Sonuç: Yaptığımız çalışmada, bölgesel bazda ve yoğun bakımlarda ilaç etkileşiminin görülme sıklığı yüksek bulunmuştur. Hastalarda görülen bu ilaç etkileşimleri türüne göre bazı durumlarda hayatı tehdit edecek boyutlardaki ilaç etkileşimi olduğu saptanmıştır. Bu durumları önlemek amacıyla, hastane bilgi sistemine entegre şekilde bir ilaç etkileşim analiz programı kullanılmalı, yazılan reçeteler eczacılar tarafından kontrol edilmeli ve başta hekimler olmak üzere sağlık çalışanlarının ilaç etkileşimi üzerine olan farkındalığının artırılmasına yönelik çalışmalar yapılmalıdır. Anahtar Kelimeler: İlaç-ilaç etkileşim, mortalite, polifarmasi, yoğun bakım ünitesi.
Adıyaman Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 65 yaş ve üzeri yatan hastalarda uygunsuz ilaç kullanımının incelenmesi ve polifarmasi varlığı
Amaç: Bu çalışmamızda 65 yaş ve üzeri yatan hastalarda uygunsuz ilaç kullanımının ve polifarmasi varlığının araştırılması amaçlanmıştır. Ayrıca uygunsuz ilaç kullanımı ve polifarmasi varlığının hastaların hastanede kalış sürelerine olan etkisi incelenmiştir. Materyal ve Metot: Çalışmamızın kaynağını oluşturan veriler, Ocak-Mart 2016 tarihleri arasında Adıyaman Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesine başvuran 65 yaş ve üzeri 970 hastadan basit rastgele seçilen 106 hastanın dosyalarının retrospektif olarak incelenmesi sonucu elde edildi. Uygunsuz ilaç kullanımının tespiti EU(7)-PIM listesi kullanılarak yapıldı. Günlük beş ve üzeri sayıda ilaç kullanan hastalarda polifarmasi varlığı kabul edildi. Tüm veriler SPSS-22 paket programına yüklenerek analiz edildi. Anlamlılık düzeyi 0.05 olarak kabul edildi. Bulgular: Çalışmamıza katılan hastalardaki uygunsuz ilaç varlığına bakıldığında hastaların %59.4'ünde uygunsuz ilaç varlığı tespit edildi. Hastalarda kullanılan uygunsuz ilaçların dağılımına bakıldığında toplamda 77 adet uygunsuz ilaç kullanıldığı tespit edildi. Bu ilaçlar arasında "teofilin" adlı ilacın %33.3 oranla en fazla kullanılan uygunsuz ilaç olduğu görüldü. Çalışmamıza katılan hastalarda %80.2 oranında polifarmasi varlığı tespit edildi. Çalışmada uygunsuz ilaç kullanımının ve polifarmasi varlığının hastane kalış süresini uzattığı tespit edilmiştir. Sonuç: Çalışmada elde ettiğimiz bulgulara bakıldığında uygunsuz ilaç kullanımı ve polifarmasi varlığının yüksek oranlara sahip olduğu görülmektedir. Uygunsuz ilaç kullanım oranı ülkeden ülkeye ve kullanılan kritere göre değişkenlik gösterse bile elde edilen sonuç ciddidir ve yaşlı hastaların tedavi protokollerinin gözden geçirilmesini gerekli kılmaktadır. Bu oranın azaltılabilmesi, ilgili sağlık personelinin akılcı ilaç kullanımı ve ilaç etkileşimleri konusunda bilgilendirilmesiyle mümkün olacaktır. Sonuç olarak yaşlı hastalarda tedavi protokolü belirlenmeden önce hastada geniş bir geriatrik değerlendirme yapılması, kullanılacak ilaçların endikasyon uyumuna bakılması, hastanın sürekli kullandığı ilaçların dikkate alınarak yeni ilaçlara başlanması gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: Uygunsuz ilaç kullanımı, polifarmasi, yaşlılık, akılcı ilaç.
Selektif serotonin geri alım inhibitörleri ve serotonin – noradrenalin geri alım inhibitörleri ile indüklenen huzursuz bacak sendromunun yaşam kalitesi, tedaviye uyum üzerindeki etkilerinin ve risk faktörlerinin araştırılması
Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSGİ) ve serotonin noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNGİ) en sık reçetelenen antidepresan grupları arasında yer alır. Huzursuz bacaklar sendromu sıklıkla tanı almayan sensorimotor bir bozukluktur. Her ne kadar literatür antidepresan kullanıcılarında HBS oranı hakkında yeterli bilgi sağlamasa da, birçok olgu raporu SSGİ / SNGİ'lerin HBS'yi indüklediğini önermektedir. Bu tez çalışmasının amaçları; (1) HBS'nin sıklığını, (2) HBS'nin yaşam kalitesi üzerindeki etkilerini ve, (3) HBS için risk faktörlerini SSGİ / SNGİ ile tedavi edilen hastalarda araştırmaktır. Bir aydır SSGİ / SNGİ ile tedavi edilen psikiyatrik poliklinik hastalarında Mart 2019'dan Ocak 2020'ye kadar prospektif bir gözlemsel çalışma yürüttük. HBS semptomları IRLSSG ile değerlendirildi. Yaşam kalitesi SF-36 ölçeği ile belirlendi Tüm örneklemde, IRLSSG'ye göre HBS sıklığı %25.2'ydi. Essitalopram, fluoksetin, sertralin, paroksetin, duloksetin ve venlafaksin ile tedavi edilen hastalarda HBS oranları sırasıyla %29.5, %21.2, %27.7, %27.8, %9.1 ve %12.5'ti. HBS'li hastalarda, SF-36'nın ağrı alt ölçeğindeki puanı daha yüksekti. Ancak fiziksel fonksiyon, fiziksel rol güçlüğü, canlılık, mental sağlık, emosyonel rol, sosyal fonksiyon ve genel sağlık alt ölçekleri açısından farklılık yoktu. Bu tez çalışması, SSGİ / SNGİ kullanıcıları arasında HBS sıklığının değiştiğini göstermektedir. Ek olarak, HBS'nin bulunması SF-36'nın ağrı alt ölçeğini belirgin olarak etkilemektedir.
Ratlara ovaryum iskemi/reperfüzyon hasarına karşı cb2 agonistinin koruyucu etkisi
Amaç: Ovaryum iskemi/reperfüzyon hasarı, kadınlarda adet başlangıcından menopoza kadar olan dönemde oluşan akut batın olgularındandır ve bu hasarın en sık nedenlerinden biri over torsiyonudur. Tedavi edilmediği durumlarda yumurtalıklara giden kan akımının azalmasına bağlı olarak nekroz gelişebilir ve hatta organ fonksiyonunu yitirebilir. Tezin amacı over torsiyon hasarında kannabinoidlerin koruyucu etkisini değerlendirmek, sıçan overlerinde deneysel iskemi/reperfüzyon hasarında CB2 reseptörünün rolünün olup olmadığını araştırmaktır. Materiyal ve metot: Bu çalışmada 28 adet dişi wistar sıçan kullanıldı. Sıçanlar şam kontrol grubu, iskemi/reperfüzyon grubu, CB2 agonist+iskemi/reperfüzyon grubu, CB2 agonist+antagonist+iskemi/reperfüzyon grubu ve iskemi/reperfüzyon+dimetilsülfoksit grubu olarak 5'e ayrıldı. Sıçanların over dokusu alındı. Doku örneklerinde MDA, GSH, TNF-α ve IL-1β seviyeleri ölçüldü. Bu seviyeler şam kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Bulgular: Şam kontrole göre (823,33±206,56, pg/ml) İ/R grubunda (3066,67±381,66, pg/ml) serum TNF-α seviyesinin arttığı görüldü. Agonist ovaryum İ/R hasarını, serum TNF-α açısından azalttı (1434,67±400,91, pg/ml). IL-1β seviyesi açısından şam grubu (7,11±1,87, pg/g) ile İ/R grubu (15,73±3,23, pg/g) karşılaştırıldığında farklılıklar bulunmuştur (P<0,001). Agonist grup (8,92±1,33, pg/g) ile antagonist grup (13,01±2,45, pg/g) karşılaştırıldığında sonuç istatistiksel anlamlı bulundu (P=0,046). MDA seviyesi şam grubu ile İ/R grubunda karşılaştırıldığında, İ/R'nin MDA seviyesinde artışa neden olduğu (sırasıyla; 77,66±12,28, 109,06±11,04, nmol/g, P=0,010), CB2 agonistinin (86,50±16,32, nmol/g) MDA seviyesinde azalmaya neden olduğu bulunmuştur. Agonistin etkisi antagonistin etkisinden (99,11±5,07, nmol/g, P=0,39) etkilenmemiştir. İ/R grubu (24,51±6,06, mg/100 ml, 0,56±0,25, µmol/g) ve şam kontrol grubu (38,06±5,08, mg/100 ml, 1,33±0,07, µmol/g) GSH düzeyi açısından karşılaştırıldığında, serum ve dokuda GSH seviyelerinin azaldığı bulundu. Sonuç: CB2 reseptörü ovaryum iskemi reperfüzyon hasarında tedaviyi destekleyebilir. Anahtar kelimeler: CB2 reseptörü, İskemi/reperfüzyon hasarı, Over, Sıçan
Bir üniversite hastanesine başvuran zehirlenme olgularına uygulanan ekstrakorporeal tedavi yöntemlerinin değerlendirilmesi
AMAÇ Çalışmamızın amacı, 01 Ocak 2011-31 Aralık 2017 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi (DEÜTF) İlaç ve Zehir Danışma Merkezi'ne (ZDM) danışılan ve ekstrakorporeal tedavi yöntemleri uygulanan zehirlenme olgularının değerlendirilmesidir. YÖNTEM Kesitsel ve tanımlayıcı nitelikteki araştırmamızda, ekstrakorporeal tedavi yöntemi uygulanan olguların hastaneye başvuru özellikleri, demografik verileri, zehirlenme özellikleri, klinik belirti ve bulguları, uygulanan ekstrakorporeal tedavi ve ekstrakorporeal tedavi dışı yöntemler, izlem ve sonuç verileri değerlendirildi. Olguların klinik belirti ve bulguları Poisoning Severity Score'a göre derecelendirildi. DEÜTF ZDM, Nefroloji Bilim Dalı kayıt formları ve hastane otomasyon sisteminden elde edilen veriler, SPSS-24 (SPSS INC., Chicago, IL, USA) programına kaydedildi. İstatistiksel analizde Student'ın t-testi, Mann-Whitney U, ki-kare testi, Fisher's exact test ve lojistik regresyon analiz yöntemleri kullanıldı. BULGULAR Çalışmamıza, zehirlenme nedeniyle ekstrakorporeal tedavi yöntemi uygulanan 75 kişi dahil edildi. Genel yaş ortalaması 51.5±19.7 yıl olup, erkek olgular çoğunluktaydı (45, %60.0). Tüm olguların %58.7'si akut, %25.3'ü kronik, %16.0'ı kronik zeminde akut zehirlenme olarak değerlendirildi. Zehirlenmelerin %58.7'si istem dışı iken, %41.3'ü istemli idi. En sık zehirlenme etkenleri sırasıyla metanol (%37.3), lityum (%18.7), karbamazepin (%10.7) ve digoksindi (%6.7). Başvuru sırasında ortalama Glaskow Koma Skoru (GKS) 11.4±4.5 olup, olguların %2.7'sinde (2) hiçbir klinik belirti ve bulgunun olmadığı, %24.0'nda (18) hafif, %26.7'sinde (20) orta, %46.7'sinde (35) ise ağır klinik belirti ve bulguların görüldüğü saptandı. Tüm hastalara uygulanan ekstrakorporeal tedavi yöntemi "hemodiyaliz" olup, olguların yaklaşık üçte birine (%29.3) özgül antidot tedavisi uygulandığı saptandı. Hemodiyaliz uygulama nedeni, olguların %74.7'sinde "maruz kalınan maddenin eliminasyonunun artırılması" iken, %25.3'ünde "renal destek amaçlı" idi. Uygulanan hemodiyaliz ortalama seans sayısı 2.5±2.7 ve ortalama akım süresi 478.1±567.7 dakika idi. Hemodiyaliz sırasında en sık görülen komplikasyon hipotansiyondu. Olguların %26.7'si (20) servise yatırılıp, %73.3'ü (55) ise yoğun bakımda izlenirken, 50 yaş ve üstünde erkeklerin yoğun bakıma yatırılma oranının kadınlara göre anlamlı ölçüde yüksek olduğu saptandı (p<0.05). Olguların 3'ü (%4.0) sekel ile iyileşirken, 21'i (%28.0) öldü. SONUÇ Ekstrakorporeal tedavi uygulanan zehirlenme olgularının tümüne destek tedavi ve hemodiyaliz uygulandı. Ayrıca, sağkalım üzerinde etkili faktörler olarak tespit edilen; mekanik ventilasyon ihtiyacı, hastanın 50 yaş ve üzerinde olması, başvuru sırasında GKS'nun 8'in altında olması, hemodiyaliz sırasında hipotansiyon gelişimi, kan pH ve bikarbonat değerlerinin düşük olması önemlidir ve tedavi yönetiminde dikkate alınmalıdır.
Metastatik meme kanserinde TRKA agonisti amitriptilin ile TRPV1 modülatörlerinin tek başına ve kombine etkileri
Amaç: Meme kanseri, kadınlarda her yıl en sık teşhis edilen kanser tiplerinden biri olup mortalitesi oldukça yüksektir ve metastaz gelişimi tedavisini sınırlamaktadır. Literatürde metastatik meme kanseri hücrelerinin hem TRPV1 hem de TrkA reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Nöronlar üzerinde yapılan çalışmalarda TrkA reseptör aktivasyonunun TRPV1 kanalının sensitizasyonunu arttırdığı belirtilmiştir. Ancak kanserde bu reseptörlerin tek ve kombine etkileri üzerine yapılan çalışmalar çok azdır. Bu amaçla çalışmamızda TrkA agonisti olan Amitriptilin ve TRPV1 modülatörlerinin tek ve kombine kullanımının metastatik meme kanseri hücre proliferasyonundaki etkileri araştırılmıştır. Yöntem: 67NR ile 4T1 ve alttipleri 4TBM ve 4THM meme karsinom hücrelerinde TRPV1 ve TrkA ekspresyonuna Western Blot yöntemiyle bakıldı. TrkA agonisti Amitriptilin, TRPV1 agonisti Olvanil ve TRPV1 antagonisti AMG9810'un 4TBM ve 4THM hücre proliferasyonundaki etkisi hücre kültürü yöntemiyle belirlenmiştir. TrkA ve TRPV1 ilişkisinin 4TBM ve 4THM hücre proliferasyonundaki etkisinin belirlenmesi için hücre kültürü deneyi yapılmış; etkileşim türünü belirlemek için isobologram grafiği ve CI değerleri çıkarılmıştır. Bulgular: 67NR, 4T1 ve 4T1 in alttiplerinde hem TRPV1 hem de TrkA ekspresyonu görülmüştür. Amitriptilin, Olvanil ve AMG9810 ajanları 4TBM ve 4THM hücre proliferasyonunu baskılamıştır. Amitriptilin hem Olvanil hem de AMG9810 ile kombine kullanımında farklı dozlarda sinerjistik etkileştiği görülmüş; matematiksel ifadesi olarak CI değerleri ya 1'e eşit ya da 1'den küçük bulunmuştur. Sonuç: 67NR, 4T1 ve alttiplerinde TrkA ekspresyonu ilk defa gösterilmiştir. Literatürden farklı olarak TrkA agonisti Amitriptilinin metastatik meme kanseri hücrelerindeki antiproliferatif etkisi ortaya konmuştur. İlk defa metastatik meme kanseri hücrelerinde TrkA-TRPV1 ilişkisinin hücre proliferasyonundaki etkisinin olduğu gösterilmiştir.
Metastatik meme kanseri hücre hatlarından salınan otokrin faktörlerden C3a, UPa ve TSLP'nin MIP2 ve KC salımı üzerine etkisi.
Amaç: Meme kanseri bugün en sık karşılaştığımız ve azımsanmayacak derecede mortalitesi olan bir malignite olup, henüz mortalitesinden büyük ölçüde sorumlu tutulan metastatik yayılımını önleyecek yada geriletecek bir yaklaşım bulunmamaktadır. Diğer yandan "kanser"in ileri düzeyde karmaşık yapısı, moleküler mekanizmaların entegre bir şekilde hedefleneceği yaklaşımlara ihtiyaç doğurmaktadır. CXC kemokinler ve reseptörleri ise kanser gelişim ve progresyonunda önemli rolü olan bir moleküler sistemi temsil etmektedir. Bununla birlikte, özellikle CXCR2'nin, çeşitli kanser hücreleri tarafından eksprese edildiği ve aktivasyonunun metastaz gelişiminde kritik olduğu ortaya konmuştur. Dolayısıyla, CXCR2 antagonistleri anti-kanser tedavide kullanım açısından umut vaad etmektedir ve bu konuda klinik çalışmalar devam etmektedir. Bununla birlikte, farede CXCR2 ligandları olan KC ve MIP2'nin, CXCR2 aktivasyonuna neden olarak tümörogeneziste etkili oldukları saptanmıştır. Bu kemokinlerin, metastatik fare meme kanseri hücre dizilerinden, metastatik olmayanlara kıyasla daha yüksek seviyede ortama salınması ile metastazda da rol aldıkları tespit edilmiştir. Arkaplan: Önceki çalışmalarımız, CXCR2 antagonisti SB225002 ile anti-tümörojenik etki sağlanırken ortama salınan MIP2 ve KC miktarında artış olduğunu göstermiştir. Bu durum CXCR2'nin bu ligandlar için otoreseptör olduğunu göstermiş ve kronik antagonist tedavi ile direnç gelişebileceğine işaret etmiştir. Dahası, MIP2 salımında görülen bu artış, zamanla artan bir kinetik göstermiştir. Bu durum, metastatik hücreler tarafından salınan çeşitli otokrin faktörlerin CXCR2 ligandlarının salımını arttırarak muhtemel dirençten sorumlu mekanizlardan biri olabilileceğini düşündürmüştür. Bununla birlikte bir ön çalışmamızda, metastatik hücrelerin metastatik olmayanlara kıyasla, kültür ortamına anlamlı düzeyde farklılık gösteren 85 otokrin faktör saldığı tespit edildi. Çalışmamızda, bu proteinlerden, KC ve/veya MIP2 salımını arttırdığı yada bu kemokinlerin salımında kritik rolü olan PI3K/Akt yolağı gibi hücre içi survival yolaklarını aktive ettiği bilinen ancak kanser hücrelerinde daha önce çalışılmamış olan üç tanesini, antagonizmalarının etkilerini değerlendirerek inceledik. Bu proteinler; Plazminojen aktivatör,ürokinaz (uPA), Kompleman komponenti 3a (C3a) ve Timik stromal-lenfopoietin (TSLP)'dir. Gereç ve Yöntem: Proteinlerin, fare meme karsinomu metastatik 4T1, 4THM, 4TBM ve 4TLM ve metastatik olmayan 67NR hücrelerinden salınma düzeyleri ELISA ile değerlendirildi. MIP2 salımının daha yüksek ve tutarlı olduğunu bildiğimiz 4THM ve 4TBM hücrelerinin spesifik antagonistlerle tedavisinin hücre proliferasyonu üzerine etkileri WST-1 kitiyle değerlendirildi. MIP2 ve KC düzeylerindeki değişiklikler ise ELISA ile ölçüldü. Antagonistlerin sebep olduğu kemokin salımındaki değişikliklerin, PI3K/Akt, Erk1/2 ve p38-MAPK yolakları üzerine etkileri ile tutarlı olup olmadığını değerlendirmek için fosforile Akt, Erk ve p38 düzeyleri immunoblot tekniği ile belirlendi. Bulgular: uPA, C3a ve TSLP hücre tipine göre değişkenlik gösteren düzeylerde tüm hücrelerde ölçülebildi. uPA antagonisti IPR-803, metastatik hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ederken kemokin salımını azalttı ve bu etki Akt, Erk ve p38 fosforilasyondaki inhibisyonu ile paralellik gösterdi. Dahası, CXCR2 antagonisti SB225002 ile kombine edildiğinde, uPA reseptör blokajı ile SB225002'nin anti-proliferatif etkinliği artarken sebep olduğu kemokin artışı kompanse edebildi. C3a antagonisti SB290157 ise hücre çoğalmasını sınırlı düzeyde baskıladı. Bununla birlikte C3a'nın, ilk defa çalışıldığı kanser hücrelerinde MIP2 salımını arttırdığı gösterildi. TSLP ise, tüm metastatik hücrelerde yüksek seviyede saptandı. Diğer yandan TSLPR-Ig Akt, Erk ve p38 fosforilasyonunu baskılarken 4TBM hücrelerin proliferasyonu arttırdı. Kemokin salımı üzerine ise tutarsız etki gösterdi. Sonuç: uPA-uPAR aksı, antagonizmasının direkt olarak sağlayacağı anti-tümör etkinin yanısıra, kanser tedavisinde adjuvan ajan olarak umut vaad eden CXCR2 antagonistleri ile uzun süreli tedavide otokrin bir mekanizmayla sebep olabileceği "otoresistans"ın engellenebilmesi için meme kanserinde uygun bir hedef olarak gözükmektedir.
Doksorubisin verilerek over toksisitesi oluşturulan sıçanlarda hidroksitirosolün koruyucu etkisi
Doksorubisin (Dox) genellikle doğurganlık çağında görülen meme kanseri tedavisinde yaygın olarak kullanılan ve ayrıca over toksisitesine neden olan kemoterapötik bir ajandır. Bu çalışmada Hidroksitirosol'ün (HT) over toksisitesi üzerine olası etkileri araştırıldı. Çalışmada 8-10 haftalık, Spraque Dawley cinsi, 200-250 gr ağırlığında 28 adet dişi sıçan kullanıldı. Sıçanlar dört gruba ayrıldı: 1. Kontol grubu, 2. Dox grubu, 3. HT grubu ve 4. Dox+HT grubu. 1.Kontol grubu, 4 hafta boyunca oral yoldan 1 ml serum fizyolojik verildi ; 2.Dox grubu, deneyin 1. günü tek doz şeklinde 10 mg/kg/gün dozunda Dox intraperitoneal yolla uygulandı; 3.HT grubu, HT 4 hafta boyunca 4 ml/kg/gün oral yoldan verildi; ve 4.Dox+HT grubu, deneyin 1. günü tek doz şeklinde 10 mg/kg/gün dozunda Dox ip. yolla uygulandı. Uygulama sonrasında HT 4 hafta boyunca 4 ml/kg/gün oral yoldan verildi. 28 günlük deney süresinin sonunda ovaryumlar alındı, sonrasında histopatolojik ve immunohistokimyasal analizler yapıldı. Elde edilen tüm veriler istatistiksel olarak değerlendirildi. Histokimyasal analizlere göre Dox'un over dokusunun medullasında ve ayrıca foliküllerde bazı dejeneratif değişikliklere neden olduğu belirlendi. Ayrıca dokudaki kistik folikül sayısını da göreceli olarak arttırdığı izlendi. Dox uygulaması ile birlikte primordiyal, sekonder, graaf foliküllerinin kontrol ve diğer gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı derecede azaldığı ve atretik folikül sayısının arttığı tespit edildi. Dox+HT grubu uygulamasının ise yalnız Dox uygulanan gruba göre sadece atretik foliküllerde istatistiksel olarak anlamlı azalmaya neden olduğu belirlendi. Bu bilgiler doğrultusunda Dox'un neden olduğu over toksisitesinde HT'nin olumlu yönde etkisi olan bir madde olduğu sonucuna varıldı. Anahtar Kelimeler: Overtoksisite; HT; Dox; TRPC1.
Meme kanseri gen tedavisinde nanopartiküler nükleik asit taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi
Amaç: Bu tez çalışmasında, doğal ve sentetik polimerler ile, üçlü negatif meme kanserinin tedavisinde kullanılabilecek yeni bir viral olmayan nanopartiküler nükleik asit taşıyıcı sistemin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Üçlü negatif 4T1 fare meme kanseri hücresinde STAT-3 geninin ekspresyonunu baskılayabilecek shRNA kodlayan plazmit DNA (pDNA)'nın etkin bir şekilde aktarılabilmesi için doğal ve sentetik polimerler ile nükleik asit taşıyıcı sistemler geliştirilmiştir. Düşük, orta ve yüksek molekül ağırlıklı doğal kitosan polimerleri ile kitosan nanopartikülleri hazırlanmıştır. Düşük molekül ağırlıklı (doğrusal) ve yüksek molekül ağırlıklı (dallanmış) sentetik polietilenimin polimerleri ile polipleks taşıyıcı sistemleri hazırlanmıştır. Hazırlanan nükleik asit taşıyıcı sistemlerin partikül boyutu ve yüzey yükü ölçülerek fizikokimyasal karakterizasyonları yapılmıştır. Nükleik asit taşıyıcı sistemlerin serum stabilitesi, sitotoksisitesi, transfeksiyon etkinliği ve meme kanseri hücrelerinin migrasyonu üzerine etkisi değerlendirilmiştir. Bulgular: Farklı oranlarda polietilenimin kullanılarak hazırlanan doğrusal ve dallanmış polipleksler ile 4T1 metastatik meme kanseri hücresine transfeksiyon sağlanmıştır. Dallanmış PEI ile 2:1 (a:a) polimer:DNA oranında hazırlanmış, 237 nm partikül boyutu ve +21.9 mv zeta potansiyel değerlerine sahip B2S kodlu polipleks, en etkin nükleik asit taşıyıcı sistem olarak bulunmuştur. B2S kodlu polipleks formülasyonunun heterojen hücre yapısına (yuvarlak ve iğsi) sahip üçlü negatif meme kanseri hücrelerinde fibroblast hücrelerinin hareketini önlediği, yuvarlak hücrelerin ise kohezyonunu artırarak agregasyonu sağladığı gözlemlenmiştir. Sonuç: Dallanmış ve doğrusal polietilenimin polipleksleri nükleik asitlerin stabil ve etkin bir şekilde 4T1 meme kanseri hücrelerine aktarılması için uygun taşıyıcı sistemlerdir. Üçlü negatif meme kanseri hücrelerinde STAT-3 geninin ekspresyonunun baskılanması kanser hücrelerinin migrasyon hızını yavaşlatmaktadır. Anahtar Kelimeler: Üçlü negatif meme kanseri, STAT-3, 4T1 hücresi, polietilenimin, polipleks, kitosan nanopartikül, shRNA, pSIH1-puro-STAT3 shRNA pDNA
Sıçanlarda metilglioksal uygulamasıyla indüklenen erektil disfonksiyona pravastatin tedavisinin etkisi
Amaç: Bu çalışmanın amacı sıçanlarda kronik metilglioksal uygulaması ile bozulan korpus kavernozum fonksiyonları üzerine pravastatin tedavisinin etkisini araştırmaktı. Yöntem: Erkek sıçanlar kontrol grubu, metilglioksal (75 mg/kg/gün, içme suyunda, 12 hafta süreyle) grubu ve pravastatin (10 mg/kg/gün pravastatin, içme suyuna MGO ile birlikte) grubu sıçanlar olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Korpus kavernozum dokusunda endotel-bağımlı, endotel bağımsız ve nörojenik gevşemeler her 3 grupta sırasıyla asetilkolin, sodyum nitroprusside ve elektriksel alan stimülasyonu (2–32 Hz) ile değerlendirildi. Ayrıca, endotel bağımlı ve nöronal gevşemelerde nitrik oksidin rolünü belirlemek için deneyler N-Nitro-L-arginin metil ester hidroklorid (L-NAME) varlığında tekrarlandı. Bulgular: Metilglioksal uygulanan sıçanlarda, nitrik oksit-aracılı endotel bağımlı ve nörojenik korpus kavernozum gevşemelerinin kontrollere göre anlamlı olarak bozulduğu saptandı. Bu sıçanların korpus kavernozum dokusunda asetilkolin ve elektriksel alan stimülasyonu ile azalan gevşeme yanıtları pravastatin tedavisi ile anlamlı olarak düzeldi. Ayrıca dokulara L-NAME inkübasyonu yapılması endotelyal ve nöronal gevşeme yanıtları arasındaki farkın ortadan kalkmasına neden oldu. Sonuç: Pravastatin, metilglioksal uygulanan sıçanlarda bozulan endotelyal ve nöronal aracılı korpus kavernozum gevşemelerini olasılıkla NO yolağını düzenleyerek düzeltmektedir.
Karaciğer metastazı oluşturulmuş deneysel metastatik meme kanseri fare modelinde pegile doksorubisin ve fluoksetin kombinasyonunun antineoplastik etkilerinin araştırılması
Amaç: Metastaz potansiyelinin yüksek olmasına bağlı olarak zayıf prognoza ve sınırlı tedavi seçeneklerine sahip olan üçlü negatif meme kanseri, en agresif meme kanseri alt tipidir. Üçlü negatif meme kanserinin uzak metastazlarında temel sorun ilaç direncidir. Bu tez çalışmasının amacı, fare metastatik meme kanseri modelinde pegile lipozomal doksorubisin ve fluoksetinin sinerjistik etkilerini araştırmaktır. Yöntem: 4TLM fare meme kanseri karaciğer metastazı hücreleri dişi balb-c farelerin sağ memedeki yağ dokusuna enjekte edildi. Fareler 4 gruba randomize edildi: kontrol (0.1 ml/gün serum fizyolojik), fluoksetin (0.4 mg/kg/gün), pegile lipozomal doksorubisin (kümülatif olarak 17.5 mg/kg) ve pegile lipozomal doksorubisin (kümülatif olarak 17.5 mg/kg) - fluoksetin (0.4 mg/kg/gün) kombinasyonu. Tedavi boyunca primer tümör hacmi vernier kaliperi kullanılarak izlendi. Fareler 4. haftanın sonunda feda edildi. IL-6, IL-10, IL17A ve IFN-gama karma lökosit kültürü süpernatantlarında ELISA ile ölçüldü. Akciğer metastazları makroskopik olarak değerlendirildi. Bulgular: Primer tümör hacmi ve akciğer metastazları, pegile lipozomal doksorubisin ve pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin ile tedavi edilen gruplarda azaldı. Pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin tedavisi IL-10, IL17A ve IFN-gama düzeylerini arttırdı, IL-6 düzeylerini ise azalttı. Sonuç: Pegile lipozomal doksorubisin ve pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin tedavileri primer tümör ve akciğer metastazları için etkin bulundu. Sitokin düzeyleri sadece pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin kombinasyonu ile değişti. Pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin kombinasyonu, farklı dozlarda primer tümör ve metastaz parametrelerini değiştirebilir. Anahtar Kelimeler: pegile doksorubisin, fluoksetin, meme kanseri
Yara ve yanık tedavisinde kullanılmak üzere metalik nanopartiküllerin biyoteknolojik yöntemle sentezlenmesi, karakterizasyonu, antibakteriyal ve antiproteolitik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Amaç: Yara ve yanık alanlarında sıklıkla üreyen Staphylococcus epidermidis ve Staphylococcus aureus'a karşı kullanılabilme potansiyeli olabilecek metalik güçlü antibakteriyallerin nanobiyoteknolojik yöntemle sentezlenmesi ve sentezlenen nanopartiküllerin bu patojenler üzerine inhibitör etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Nanobiyofabrikasyon metodu ile Pelargonium sidoides kök ekstraktında metalik altın (Au), gümüş (Ag) ve altın-gümüş (Au-Ag) nanopartiküller sentezlenmiş ve bu nanopartiküllerin fizikokimyasal karakterizasyonları Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskobisi, Ultraviyole ve Görünür Işık Absorbsiyon Spektroskopisi, Geçirimli Elektron Mikroskobisi ve zetametre aracılığı ile yapılmıştır. Metalik nanopartiküllerin, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 ve Staphylococcus aureus ATCC 29213 bakterileri üzerine inhibitör etkileri ise CLSI, 2016'ya göre belirlenmiştir. Bulgular: Altın ve gümüş nanopartiküller ile kor-kabuk yapısındaki altın-gümüş bimetalik nanopartiküller biyonanofabrikasyon aracılığı ile sentezlenmiştir. Gümüş nanopartiküller ve altın-gümüş bimetalik nanopartiküllerin yara ve yanıklarda en sık üreyen iki patojen bakteri, Staphylococcus epidermidis ve Staphylococcus aureus'a karşı güçlü antimikrobiyal etkisi olduğu tespit edilmiştir. En güçlü antibakteriyal etkiye sahip bimetalik nanopartikül solüsyonunun, sırasıyla S. aureus ve S. epidermidis üzerinde 0.01 M 25 µL ve 0.01 M 20 µL gibi düşük uygulama hacimlerinde inhibitör etkili olduğu bulunmuştur. Üremenin baskılanamadığı 10-20 µL'lik uygulama hacimlerinde ise ekstraselüler proteolitik aktivite baskılandığı belirlenmiştir. Sonuç: Çevre dostu nanobiyoteknolojik yöntemle Pelargonim sidoides kök eksktraktı kullanılarak altın ve gümüş monometalik nanopartikül ve altın-gümüş bimetalik korkabuk yapısındaki nanopartiküler ilk defa sentezlenmiş, bu nanopartiküllerin Staphylococcus epidermidis ve Staphylococcus aureus'a karşı antimikrobiyal ve antiproteolitik aktivitesi ilk defa ortaya konmuştur. Anahtar Kelimeler: metalik nanopartikül, antibakteriyal, antiproteolitik, Staphylococcus, Pelargonium sidoides.
Melatonin ve agomelatinin antinosiseptif etkilerinin karşılaştırılması
ÖZET Amaç: Bu tez çalışmasında, yeni antidepresanlar olan MT1 ve MT2 reseptör agonisti Melatonin ile hem MT1 ve MT2 reseptör agonisti aynı zamanda 5-HT2c reseptör antagonisti olan Agomelatinin antinosiseptif etkilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Bu amaçla, ortalama 260-320 gr ağırlığında 64 erkek wistar rat kullanılmıştır. Kontrol grubu dahil her bir grupta (n=8) hayvan olacak şekilde hayvanlar 8 gruba ayrılmıştır. Antinosiseptif etkinin değerlendirilmesi için hot plate metodu (50ºC) kullanılmıştır. Bütün ilaçlar ve taşıyıcı i.p. uygulanmıştur. Gruplara ait tepki süreleri ölçümleri ilaç uygulamasından 30 dakika sonra yapılmıştır. Grup 1: Kontrol Grubu, Grup 2: Agomelatin 25 mg/kg (Ago25), Grup 3: Agomelatin 35 mg/kg (Ago35), Grup 4: Agomelatin 50 mg/kg (Ago50), Grup 5: Agomelatin 35 mg/kg + Luzindole 10 mg/kg (Ago35+Luz10), Grup 6: Melatonin 60 mg/kg (Mel60), Grup 7: Melatonin 90 mg/kg (Mel90), Grup 8: Melatonin 60 mg/kg+Sertralin 10 mg/kg (Mel60+Sert10). Bulgular: Agomelatin her 3 dozda (25,35,50 mg/kg) kontrol grubuna göre hayvan tepki sürelerini anlamlı olarak yükseltti. Melatonin kontrol grubuna göre ancak 90 mg/kg dozda hayvanların tepki sürelerini anlamlı olarak yükseltti. Melatoninin 60 mg/kg dozda kontrol grubuna göre hayvan tepki sürelerinde sağladığı artış anlamlı değildir. Melatoninin 60 mg/kg dozuna Sertralin (SSRI) 10 mg/kg eklenmesi melatoninin antinosiseptif etkisini potansiyelize etti ve antinosiseptif etkiyi kontrol grubuna göre anlamlı seviyeye yükseltti. Agomelatinin antinosiseptif etkisi MT1 ve MT2 reseptör antagonisti Luzindol kullanılması ile anlamlı olarak bloke edildi. Sonuç: Bu çalışmanın sonuçları Agomelatin ve Melatoninin nosiseptif sistem üzerinde analjezik etkinliğinin olabileceğini ortaya koymaktadır. Agomelatin ve Melatoninin ağrı sendromlarının tedavisinde potansiyeli olduğunu göstermektedir. Melatonerjik sistem ve sirkadiyen ritmin ağrı tedavisinde yeni hedefler olabileceğini ortaya koymaktadır. Anahtar Kelimeler: Melatonin, Agomelatin, antinosiseptif etki, ağrı.
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi öğrencilerinin klinik araştırmalar hakkındaki bilgi ve görüşlerinin değerlendirilmesi
Amaç: Bu çalışma, tıp fakültesi öğrencilerinin klinik araştırmalar hakkındaki bilgi ve görüşlerinin değerlendirilmesi ve bunlar üzerine etki eden etmenlerin incelenmesi amacıyla yapıldı. Yöntem: Tanımlayıcı ve kesitsel bir araştırmadır. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde okuyan dönem 1,3 ve 6 öğrencilerinden gönüllü olanlar araştırmaya katıldı. Veriler 30 Mayıs- 30 Eylül 2016 tarihleri arasında anket yapılarak toplandı. Bilgi ve görüş sorularında her doğru/olumlu yanıt için 1 puan, yanlış/olumsuz ve fikrim yok/kararsızım yanıtları için ise 0 puan verilerek klinik araştırmalara dair bilgi düzeyleri, klinik araştırmalara dair görüş puanları hesaplandı. Klinik araştırma eğitimine dair verilen yanıtlar da değerlendirildi. Veriler tanımlayıcı istatistikler, ki-kare analizi, bağımsız gruplarda t-testi, tek yönlü varyans (one way ANOVA) analizi, Mann-Whitney U testi, Kruskal Wallis testi ve korelasyon analizi ile değerlendirildi. p<0.05 düzeyi anlamlı kabul edildi. Bulgular: Araştırmaya dönem 1'den 172, dönem 3'ten 210 ve dönem 6'dan 82 olmak üzere toplam 464 öğrenci katıldı. Öğrencilerin yaş ortalaması 21.2 ± 2.3, %48.4'ü erkek, %51.6'sı kadındı. Klinik araştırmalar ile ilgili bilgi düzeyi 33 puan üzerinden 19.8 ± 6.3 olarak bulundu. Diğer bir deyişle, sorularının doğru yanıtlanma oranı yaklaşık %60 idi. Dönem 1 öğrencilerinin bilgi puan ortalaması Dönem 3 ve 6 öğrenclerinden düşük idi (p<0.001). İleri derecede İngilizce bilen öğrencilerin bilgi puanı başlangıç, orta seviye ve seviemi bilmiyorum grubundaki öğrencilere göre yüksekti (sırasıyla p=0.001, p=0.001, p=0.010). "Klinik araştırmalar etik kurul izni olmadan başlatılamaz" ifadesi en fazla doğru yanıtlanan bilgi iken (428 doğru yanıt, %92.6), "çocuklar, gebe ve lohusalar, bilinci kapalı hastalar ve kısıtlılar ile klinik araştırma yapılması Ulusal mevzuata göre kesinlikle yasaktır" ifadesinin yanlış olduğu ise en az bilinen bilgi idi (50 doğru yanıt, %10.9). Öğrencilerin klinik araştırmalara ilişkin olumlu görüş puan ortalaması 9 puan üzerinden 6.2±1.5 olarak bulundu. Dönem 1, 3 ve 6 öğrencilerinin görüş puan ortalamaları arasında fark yoktu (p=0.325). 'Klinik araştırmaya katılan gönüllüler kendini kobay gibi hisseder' ifadesi ile 'ilaç endüstrisinin yürüttüğü klinik çalışmalar etik açıdan güvenilir çalışmalardır' ifadesi için öğrencilerin olumlu görüş puanı en düşüktü (olumlu görüş oranı sırasıyla %36.4 ve %29.0). Öğrencilerin klinik araştırmalar ile ilgili bilgi düzeyi ile olumlu görüş puanları arasında pozitif yönde, orta düzeyde ve anlamlı bir korelasyon bulundu (r=0.322, p<0.001). Öğrencilerin %94.1'i tıp fakültesi öğrencilerinin klinik araştırmalar hakkında daha fazla bilgi sahibi olmaları gerektiğini, %17.3'ü tıp fakültesi eğitim müfredatında klinik araştırmalar ile ilgili verilen bilgilerin yeterli olduğunu, %84.3'ü klinik araştırmalar ile ilgili bilgilerin hekimlik yaşamlarında faydalı olacağını, düşünüyordu. "Klinik araştırmalarda araştırmacı olarak görev almak ister misiniz?" sorusuna öğrencilerin %67.8'i "evet" yanıtını verirken "klinik bir araştırmaya gönüllü olarak dahil olmak ister misiniz?" sorusuna ise %40.9'i "evet" yanıtını verdi. Sonuç: Öğrencilerin klinik araştırmalar ile ilgili bilgileri orta düzeyde idi. Bilgi puanlarının dönem 3, 6 öğrencilerinde ve ileri derecede İngilizce bilen gurupta daha yüksek olması, tıp fakültesi eğitim programında yer alan araştırmalar ile ilgili eğitimlerin ve yabacı kaynakları kolaylıkla okuyabiliyor olmanın klinik araştırma bilgi puanını olumlu yönde etkilediğini gösterdi. Bilgi puanı yüksek olan öğrenciler klinik araştırmalara dair daha fazla olumlu görüşe sahipti. Klinik araştırmalar sağlıkta kalite standardının yükselmesinde önemli rol oynamaktadır. Geleceğin hekimleri olacak öğrencilerin bu alandaki bilgilerini geliştirmek, yanlış anlamaları gidermek ve ileride klinik araştırma yapmalarında öncül olmalarını sağlamak için klinik araştırmalar hakkında daha etkin bir eğitime ihtiyaç vardır. Anahtar Sözcükler: Klinik araştırma, tıp fakültesi öğrencileri, öğrencilerin bilgi düzeyi, öğrencilerin görüşleri, klinik araştırma eğitimi
Metastatik meme kanserinde CXC kemokin reseptör 2 antagonistlerinin anti-tümöral etkilerine karşı dirençte pı3k ve pkc alt tiplerinin etkileri
Amaç: Kanser gelişiminde CXC kemokinler ve reseptörleri önemli rol oynamaktadır. CXC kemokin reseptör 2 (CXCR2), birçok kanser hücresi tarafından eksprese edilir ve aktivasyonu metastaz gelişiminden sorumlu tutulmaktadır. Bu nedenle CXCR2 antagonistlerinin kanser tedavisinde kullanımı umut vadetmektedir. CXCR2 ligandlarından MIP-2 (CXCL2) ve KC (CXCL1) nötrofil başta olmak üzere immünsupresif hücrelerin infiltrasyonuna neden olarak anjiyogenez ve tumor progresyonunda rol oynamaktadır. Yayınlanan çalışmamızda CXCR2 antagonisti SB225002 ile anti-proliferatif etki sağlanmış ancak salınan MIP-2 miktarında artış tespit edilmiştir. Bu durum CXCR2'nin MIP-2 için otoreseptör olduğunu ve kronik antagonist tedavisi ile direnç gelişebileceğini düşündürmüştür. Çalışmamızda da dirence neden olan olası mekanizmaların araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: PI3Kβ ve α alttiplerine spesifik inhibitörlerin (TGX221, GSK2636771 ve BYL719) ve PKCɛ aktivatörünün (FR236924) tek başına ve CXCR2 antagonisti ile birlikte kullanımının beyin (4TBM) ve kalp (4THM) metastatik meme kanseri hücrelerinin çoğalması üzerine etkileri WST-1 yöntemi ile belirlendi. MIP-2 ve KC salınımlarındaki değişiklikler ELİSA yöntemi ile AKT, ERK ve P38 proteinlerin fosforilasyonlarındaki etkiler western blot yöntemi ile araştırıldı. Bulgular: PI3Kα inhibitörü konsantrasyona bağımlı olarak tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etti ve CXCR2 antagonistine bağlı MIP-2 ve KC salınımındaki artışı belirgin şekilde azalttı. AKT fosforilasyonu PI3Kα inhibisyonu ile tamamen baskılandı. PI3Kβ inhibisyonunun belirgin etkisi gözlenmedi. PKCɛ aktivatörü 10µM'da otokrin faktörlere bağlı büyümeyi baskıladığı gibi SB225002'nin anti-proliferatif etkisini de arttırdı. PKCɛ aktivatörü, MIP-2 ve KC salınımındaki artışı 4TBM'de kısmen baskıldı. Ayrıca SB225002'nin pAKT ve pP38 üzerindeki baskılayıcı etkisini PKCɛ aktivatörü kısmen geri çevirdi. Sonuç: Bu sonuçlar metastatik meme kanserinde kronik CXCR2 antagonist kullanımına karşı olası dirençte PI3Kα/AKT yolağının rol oynayabileceğini ve spesifik inhibitör ile birlikte kullanımının anti-ümörojenik etkiyi arttırabileceğini gösteren ilk çalışmadır.
Sıçanlarda metilglioksal uygulamasıyla oluşan erektil disfonksiyona levosetirizin uygulamasının etkisi
ÖZET Amaç: Bu çalışmanın amacı sıçanlarda kronik metilglioksal uygulaması ile bozulan korpus kavernozum fonksiyonları üzerine levosetirizin tedavisinin etkisini araştırmaktı. Yöntem: Erkek sıçanlar kontrol grubu, metilglioksal (75 mg/kg/gün, içme suyunda, 12 hafta süreyle) grubu ve levosetirizin (0,5 mg/kg/gün levosetirizin, içme suyuna MGO ile birlikte) grubu sıçanlar olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Korpus kavernozum dokusunda endotel-bağımlı, endotel bağımsız ve nörojenik gevşemeler her 3 grupta sırasıyla asetilkolin, sodyum nitroprussid ve elektriksel alan stimülasyonu (2–32 Hz) ile değerlendirildi. Ayrıca, endotel bağımlı ve nöronal gevşemelerde nitrik oksidin rolünü belirlemek için deneyler N-Nitro-L-arginin metil ester hidroklorid (L-NAME) varlığında tekrarlandı. Bulgular: Metilglioksal uygulanan sıçanlarda, nitrik oksid aracılı endotel bağımlı ve nörojenik korpus kavernozum gevşemelerinin kontrollere göre anlamlı olarak bozulduğu saptandı. Bu sıçanların korpus kavernozum dokusunda asetilkolin ve elektriksel alan stimülasyonu ile azalan gevşeme yanıtları levosetirizin tedavisi ile anlamlı olarak düzeldi. Ayrıca; dokulara L-NAME inkübasyonu yapılması endotelyal ve nöronal gevşeme yanıtları arasındaki farkın ortadan kalkmasına neden oldu. Sonuç: Levosetirizin, metilglioksal uygulanan sıçanlarda bozulan endotelyal ve nöronal aracılı korpus kavernozum gevşemelerini olasılıkla NO yolağını düzenleyerek düzeltmektedir. Anahtar kelimeler: Korpus kavernozum, levosetirizin, metilglioksal.
İzole damar fizyolojik yanıtlarını ölçebilmek için kuyucuklu ölçüm tekniğinin geliştirilmesi ve klasik organ banyosuyla karşılaştırılması
Amaç: Bu projenin amacı, çoklu kuyucuklu organ banyosu (MuWOB) modelinin modifiye ederek geliştirmek ve bu yöntemi klasik organ banyosu sonuçları ile karşılaştırmaktır. Yöntem: 96'lık plate'ler, plate'in altından teleobjektif takılmış monokron 10Mp çözünürlükte kamera ile görüntülenmektedir. Kameranın plate'e uzaklığı aynalar kullanılarak daha küçük bir alana indirgenmiştir. Alınan görüntüden yazılım aracılığıyla damarların pikselleri sayılıp, bu veri damarın fizyolojik yanıtlarını belirlemede kullanılmıştır. Damar fizyolojik yanıtları olarak kasılma yanıtları (fenilefrinle 10-11-10-6 M kümülatif ve 68 mM KCI ile) ve gevşeme yanıtları (asetilkolin 10-11-10-6 M kümülatif ve SNP (sodyum nitroprussid) 10-11-10-6 M kümülatif) ölçülmüştür. Bulgular: Modifiye ettiğimiz MuWOB sisteminde, distorsiyonun ortadan kalktığı, neredeyse tüm kuyucuklardan görüntü alınabildiği ortaya çıkmıştır. Kameradan elde edilen görüntüler karşılaştırıldığında, modifiye MuWOB ile plate'in neredeyse tümünde net bir bi.imde görüntü elde edilebilmiştir. Endotelin ne derece korunduğuna ilişkin karşılaştırmada ise, modifiye MuWOB sisteminde endotel yanıtlarının klasik organ banyosu sonuçlarına göre daha iyi korunduğu görülmüştür. Aynı zamanda kuyucuklarda, gazlanmış ve gazlanmamış Krebs solüsyonu kullanımı açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır. Modifiye MuWOB sisteminde alttan görüntünleme sağlanarak kırılma indisinin etkisi ortadan kaldırılmıştır Sonuç: Organ banyosuna alternatif olmaya aday MuWOB sisteminin, klasik organ banyosuna göre avantajları bulunmaktadır. Bizim geliştirdiğimiz modifiye MuWOB sistemi de MuWOB'un pratikte kullanılabilirliğini artırılmasına ve ticarileştirilmesine katkıda bulunabilir.
Rat aortunda heparinin oluşturduğu gevşetici yanıtta hidrojen sülfürün rolü
Amaç: Projenin amacı yeni bir hedef olarak hidrojen sülfürün fraksiyonel olmayan heparinin damarda oluşturduğu gevşetici etkide hidrojen sülfürün rolü ve katkısının belirlenmesidir. Amaç sadece heparinin gevşetici etkisinde hidrojen sülfürün olup/olmadığını belirlemek değil, aynı zamanda diğer gevşeme mekanizmalarıyla karşılaştırmak ve katkı oranını da belirlemektir. Yöntem: Deneylerde 9-12 haftalık Wistar türü sıçandan elde edilen damarlarda, endoteli sağlam ve endotelsiz preparatlarda gevşetici yanıtlar incelenmiştir. Fenilefrin ile önkasılma oluşturulan abdominal aorta halkalarının, yapısal ve indüklenebilir nitrik oksid sentaz (NOS) izoformlarının blokörü olan L-NAME (10-4 M) ile, L-NAME (10-4) ve indometazin (10-5 M) ile, karibdotoksin (10-7 M), apamin (10-7 M) kombinasyonu ile, kümülatif heparin konsantrasyonlarıyla gevşeme yanıtlarının değişimi belirlenmiştir. Ayrıca; AOAA-(2x10-3M), inkübasyonu öncesi ve sonrasında heparinin (0,5-6U/ml), benzer şekilde L-NAME, indometazin, apamin/karibdotoksin'in farklı kombinasyonlarının yanına AOAA ekleyip FE ile kasılmış damar preparatında tekrar heparinin kümülatif konsantrasyonlarıyla gevşeme yanıtları alınıp, karşılaştırılmıştır. Bunların dışında L-sistein (100 mikromolar) ve/veya L-sistein (100 mikromolar) ve Glibenklamid (100 mikromolar) ile inkübasyon sonrası fenilefrinle kasılan dokuda heparinin kümülatif konsantrasyonlarıyla gevşeme yanıtları alınıp, karşılaştırılmıştır. Bulgular: Endoteli sağlam ve endoteli hasarlı iki dokuda heparin; özellikle endoteli sağlam damar preparatlarında gevşetici etki oluşturmuştur. H2S üretiminde yer alan CBS enzim inhibitörü AOAA ile inkübe edildikten sonra gevşeme yanıtının azaldığı görülmektedir. L-NAME ile inkübasyon sonrasında FE ile kasılan dokuda heparinin gevşetici etkisi tamamen ortadan kalkmamaktadır. AOAA, inkübasyonuyla görülen gevşeme yanıtındaki azalmayla, indometazin varlığında görülen azalma karşılaştırılınca H2S'in prostaglandinlere göre daha fazla heparinin gevşetici mekanizmasında yer aldığı görülmektedir. Sonuç: Heparin konsantrasyona bağlı olarak rat aortunda gevşeme yanıtı oluşturmaktadır. Bu gevşeme mekanizmasında H2S'de yer alıyor gibi görünmektedir. H2S bu gevşemeyi, ağırlıklı olarak KATP potasyum kanalları aracılığıyla olmak üzere, olasılıkla diğer potasyum kanalları aracılığıyla yapmaktadır. Anahtar Kelimeler: Heparin, hidrojen sülfür, damar gevşemesi