Theses supervised by Prof. Dr. Hasan Küçükbay
13 theses · İnönü University
Bazı bis-benzimidazollerin katalitik özelliklerinin araştırılması
Benzimidazol tuzları değişik fizyolojik özelliklerine ilaveten metal komplekslerinde NHC (N-heterosiklik karben) öncülü olarak kullanılmaktadırlar. NHC'ler kuvvetli ?-verici ve düşük toksisitelerinden dolayı metal komplekslerinde fosfin ligantlarına alternatif olmuşlardır.Son yıllarda C-C bağı oluşumunda Suzuki-Miyaura ve Heck-Mizoroki tepkimeleri çok önemli yer almakta ve bu alandaki araştırmalar katlanarak artmaktadır. Ayrıca mikrodalga ısıtma bu tip katalitik tepkimelerin süresini azaltmakta ve ürün verimlerinde artışlar sağlamaktadır.Bu tezde, bazı bis-benzimidazol bileşikleri karben-öncülü olarak hazırlanmış ve ?in situ? hazırlanmış paladyum komplekslerinin katalitik etkinlikleri mikrodalga destekli, Suzuki-Miyaura ve Heck-Mizoroki C-C çapraz eşleşme tepkimelerinde incelenmiştir.Bu amaçla pirolidin-, morfolin- ve piperidin- alkil grupları taşıyan bazı bis-benzimidazol türevleri NHC öncülü olarak kullanılmış ve mikrodalga destekli Suzuki-Miyaura ve Heck-Mizoroki C-C çapraz eşleşme tepkimelerindeki katalitik verimleri GC-MS tekniği veya izole verimler olarak belirlenmiştir.Bu çalışmada kullanılan ve katalitik özellikleri incelenen bileşiklerin yapıları aşağıda verilmiştir.
Heterosiklik sübstitüe bisbenzimidazol türevlerinin sentezi ve özelliklerinin incelenmesi
Bu tez üç kısımdan oluşmaktadır. Birinci kısımda piperidin, morfolin, pirolidin,benzimidazol ve bisbenzimidazollerle ilgili başkalarınca yapılmış çalışmalardeğerlendirilmiştir.kinci kısımda, sentezlenen yeni heterosiklik sübstitüe bisbenzimidazoltürevlerinin sentez metotları verilmiştir. Bu çalışmada sentezlenmiş yeni bileşikler şema1'de görülmektedir.Son kısım ise bileşiklerin 1H-NMR, 13C-{1H}-NMR, FT-IR, mikro analiz(element analizi) erime noktaları verilerini içermektedir. Elde edilen sonuçlarıntartışması bu kısımda yapılmıştır.Anahtar Kelimeler : Piperidin, Morfolin, Pirolidin, Benzimidazol türevleri, Bisbenzi-midazol türevleri, Heterosiklik bileşiklerN N N NR-CIBr-(CH2)3-Br2 Cl+ +NN NNRR1 R= 2-piperidinyumetil klorür2 R= 2-morfolinyumetil klorürHN N NNNBr-(CH2)4-Br R-CI + + 2ClN NNNNR R3 R= 2-piperidinyumetil klorür4 R= 2-morfolinyumetil klorür5 R= 2-pirolidinyumetil klorürNN+ 2ClNBrCH2CH=CHCH2Br NNR-CIN+ RNNR6 R= 2-piperidinyumetil klorür7 R= 2-morfolinyumetil klorür8 R= 2-pirolidinyumetil klorürŞema 1: Sentez edilen bisbenzimidazol türevlerinin şematik gösterimi
Amino asit içeren yeni indol türevleri sentezi
Bir benzopirol olan indol, ilk olarak 1866'da Adolf Von Baeyer tarafından indigodan elde edilmiştir. İndol, C8H7N formülüne sahip aromatik heterosiklik bir organik bileşiktir. İndole, doğal ortamda yaygın olarak bulunmaktadır ve çeşitli bakteriler tarafından üretilebilir. Hücreler arası bir sinyal molekülü olarak indol, spor oluşumu, plazmid stabilitesi, ilaç direnci ve biyofilm oluşumu dahil olmak üzere bakteriyel fizyolojinin çeşitli yönlerini düzenler. Amino asit triptofan, bir indol türevi ve nörotransmiter serotoninin öncüsüdür. Literatürde indol-3-asetik asitin amino asit konjugatlarına ait çok sayıda bilgi bulunmasına rağmen indolün homoaromatik halkasında amino asit sübstitüye türevleri bilinmemektedir. Bu nedenle, literatürde bulunmayan homoaromatik halkada amino asit içeren yeni indol türevlerinin sentezi amaçlanmıştır. Bu Yüksek Lisans tezi kapsamında, korumalı amino asitlerin 5-aminometilindol ile tepkimesinden, on adet yeni amino asit-indol konjügatı hazırlanmıştır. Yapısal benzerlik nedeniyle, 5-aminometilindol yerine N-metil-3-aminometilindol kullanılarak altı yeni amino asit-N-metil-3-aminometil indol konjugatı da sentezlenmiştir. Sentezlenen tüm bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, MS, FT-R spektroskopisi ve element analizi teknikleri ile aydınlatılmıştır. Anahtar Kelimeler: İndol, Amino asit, İndol-amino asit konjugatları
İndol-peptit türevleri sentezi
Azot içeren heterosiklik bileşikler çok çeşitli biyolojik aktiviteler gösterdiklerinden, sentezleri organik kimyada her zaman ilgi çekici bir alan olmuştur. Azot içeren heterosiklik bileşiklerden birisi olan indol türevleri de çok çeşitli fizyolojik özelliklere sahiptir ve bu nedenle de birçok ilacın yapısında yer almıştır. Bu tez çalışmasında, muhtemel fizyolojik özellik sergileyebileceği ümidiyle indol halkası içeren triptamin seçilmiş ve bunun dipeptit türevleri hazırlanmıştır. Bu kapsamda sekiz adet yeni dipeptit-triptamin türevi sentezlenerek yapıları NMR, IR ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatılmış ve fiziksel özellikleri belirlenmiştir.
Bazı benzimidazol türevlerinin pKa değerlerinin belirlenmesi
İmidazol işlevsel grubu içeren benzimidazoller ve türevleri, doğal ürünlerin ve çeşitli ilaçların yapısında bulunmasından dolayı günümüzde kapsamlı olarak çalışılmaktadır. Benzimidazollerin farmasotik ürünlere dönüşümünde fizikokimyasal özellikler belirleyici olmaktadır. Asitlerin ve protonlanmış bazların pKa değerleri organik sentez, medisinal kimya, malzeme ve gıda bilimlerinde önemli bir yere sahiptir. İlaç keşfi ve gelişiminde pKa değerleri biyolojik bariyerler boyunca yayılma, hedef bölge ile etkileşimler ya da yan etkiler gibi farmokinetik ve farmodinamik özelliklerin belirlenmesinde son derece önemlidir. Benzimidazoller gibi ilaç öncülü bileşiklerin fizyolojik özellikleri ile ligant olarak kullanılmalarında veya tuz yapısına çevrilerek fizikokimyasal özelliklerinin değiştirilmesinde asit-baz (pKa) özelliklerinin önemi büyüktür. Bu tez çalışmasında, aşağıdaki şemada verilen çeşitli benzimidazol tuzları sentezlendi. Sentezlenen yeni bileşiklerin yapısı 1H-NMR, 13C-NMR, C13DEPT, HSQC spektroskopisi, FT-IR spektroskopisi ve element analiz teknikleriyle aydınlatıldı. Sentezlenmiş benzimidazol tuzlarının pKa değerleri 1H-NMR spektroskopisinde yeni bir yaklaşım kullanılarak belirlendi. Bazı benzimidazol tuzlarının pKa değerleri NMR sonuçlarınınki ile karşılaştırma amacıyla potansiyometrik metodla da belirlendi. NMR spektroskopik pKa tayin metodu ve potansiyometrik titrasyon metodu ile elde edilen pKa sonuçları çizelgeler ve grafikler halinde verildi. Her iki yöntemle elde edilen veriler ve grafikler kullanılarak bileşiklerin asitlik sabitleri (pKa) hesaplandı. Sentez edilen yeni benzimidazolyum tuzlarının pKa değerleri NMR spektroskopik pKa tayin metodu ile dönüm noktası yaklaşımı kullanılarak 10.15 – 13.48 aralığında, Henderson-Hasselbalch analizi ile 10.10 – 13.08 aralığında ve potansiyometrik titrasyon metodu ile 9.32 – 12.43 aralığında bulunmuştur.
Antrakinon türevlerinin sentezi ve özelliklerinin incelenmesi
Antrakinon, doğrusal olarak kaynaşmış üç benzen halkalı bir polinükleer hidrokarbon olan bir antrasen türevidir. Antrakinon türevleri dünyadaki tüm organik boya ürünlerinin yaklaşık üçte birinde kullanılmaktadır. Yarı iletken endüstrisindeki kuantum noktaları ve sensör teknolojisi gibi farklı alanlarda yaygın olarak kullanılmaktadırlar. Antrakinon türevleri, teknolojik önemlerine ek olarak, antimikrobiyal, antifungal, hipotansif, analjezik, antimalaryal, antioksidan ve antikanser aktiviteleri gibi çok yönlü farmakolojik aktivitelere sahip önemli bir biyolojik aktif bileşik sınıfını oluştururlar. Bu tez, antrakinonların literatürdeki biyolojik öneminden esinlenerek, yeni olası biyoaktif bileşiklerin elde edilmesi amacıyla planlanmıştır. Yeni antrakinon-amino asit konjugatlarının sentezleri, uygun N-asilbenzotriazolün 2-hidroksimetilantrakinon ile reaksiyonu yoluyla elde edildi. Bu tez çerçevesinde, 15 adet yeni amino asit-antrakinon türevi sentezlendi. Yeni sentezlenen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, MS, FT-IR spektroskopisi ve elementel analiz teknikleri ile aydınlatıldı.
Amino asit içeren kinolinon türevlerinin sentezi ve özelliklerinin incelenmesi
Kinolinler piridin sınıfına dahil olan, piridin halkasına bitişik benzen türevleri olarak tanımlanabilen ve taşıdıkları sübstitüyentlere göre çeşitli farmakolojik özellikler gösteren bileşiklerdir. Doğal ve sentetik kinolinlerin antifungal, antitümör, HIV replikasyon inhibitörü ve antibakteriyal özelliklere sahip oldukları bilinmektedir. Ayrıca sıtma tedavisinde kullanılan klorokin, amodiakin, dibukain hidroklorür ve önemli bir boyar madde olan siyoninde yapay kinolin bileşikleridir. Amino asitler ve peptit serileri geniş spektrumda biyolojik aktiviteye sahip bileşiklerdir. Amino asit ve peptitlerin muhtemel biyolojik aktif heterosiklik yapılarla birleştirilmesinde Katritzky grubu tarafından geliştirilen N-acilbenzotriazol metodu oldukça etkin bir sentez metodudur. Ayrıca sentezlenmesi amaçlanan bileşiklerin, amino asit/peptit içeriğinden dolayı yüksek bir biyouyumluluğa sahip olması dolaysıyla iyi bir biyolojik aktivite göstermeleri de beklenmektedir. Bu Yüksek Lisans tezi kapsamında kinolinler ile N-acilbenzotriazollerin etkileştirilmesi ile 19 adet yeni amino asit türevi içeren kinolin türevleri sentezlenmiş ve yapıları, 1H-NMR, 13C-NMR, MS, FT-R spektroskopisi ve element analizi teknikleri ile aydınlatılmıştır. ANAHTAR KELİMELER: Amino asit, dipeptit, kinolin, N-(α-acilbenzotriazol)
Amino asit içeren kumarin türevlerinin sentezi ve özelliklerinin incelenmesi
Kumarinler, benzopiran-2-on yapısı taşıyan heterosiklik bileşikler sınıfının üyeleridir ve sübstitüentlerine bağlı olarak çeşitli farmakolojik özellikler sergilerler. Değişik farmakolojik özellikleri arasında anti-inflamatuar, antibakteriyel, antiviral, antikanser, antikoagülan, antioksidan ve karbonik anhidraz (CA, EC 4.2.1.1) inhibitörleri aktiviteleri bulunmaktadır. Kumarin türevleri mükemmel optik özelliklerinden dolayı optik parlaklık, optik sensörler, organik ışık yayan diyotlar, lazer boyaları, flüoresan etiketler ve biyoloji ve tıpta prob olarak çeşitli uygulamalarda da kullanılmaktadır. İlaç kimyasında önemli ilerlemeye rağmen, mevcut ilaçlara karşı hızlı direnç gelişimi nedeniyle, en etkili ve aktif yapıları sentezleme üzerine yapılan araştırma sayıları artmaktadır. Bu problemlere çözüm arayışı çerçevesinde, çeşitli amino asitlerin veya dipeptidlerin biyolojik olarak aktif kumarin türevleri ile reaksiyonundan biyolojik sisteme benzer biyolojik olarak önemli aktif moleküllerin sentezlenmesi ve bunların bazı kimyasal ve radikal süpürme özelliklerinin araştırılması amaçlanmıştır. Biyolojik açıdan aktif yeni kumarin türevleri elde etme ümidiyle, bu tez, benzotriazol metodolojisini kullanarak amino asit/ dipeptit-kumarin konjügatlarının sentezi üzerinde planlandı.
Amino asit grupları taşıyan bazı benzimidazol türevlerinin sentezi
Benzimidazol türevleri doğal oluşan bir çok ürün ve çeşitli ilaçlarda bulunduğundan ilginç heterohalkalı bileşiklerdir. Bunlar aynı zamanda modern ilaç keşfinde önemli bir farmakordur. Antitümör, diüretik, antifungal, antibakteriyal, antihelmentik, antialerjik, antihistaminik, vazodilaltör, hipotansif, spazmolotik ve lokal analjezik gibi farklı farmakolojik aktivitelere sahip çok yönlü bileşiklerdir. Benzimidazoller ayrıca, iyonheme sistemleri, vitamin B12 ve türevleri ile çeşitli metaloproteinleri içeren değişik biyolojik moleküllerde geçiş metalleri için önemli bir ligant özelliği de gösterir Bu nedenle benzimidazoller sentetik organik kimyacılar ve biyologlar için artan bir ilgi ile incelenmektedir. Diğer taraftan, kısa peptit dizisinin geniş bir biyolojik aktiviteye sahip olduğu bilinmektedir. Peptit protein etkileşimleri hücre biyolojisinin merkezidir. Düşük molekül kütleli peptitlerin biyolojik bariyerleri daha kolay geçeceği ve proteaz saldırılarında daha az duyarlı olacağı da bilinmektedir. Peptit ve protein sentezleri biyolojik fonksiyonları anlamada büyük öneme sahiptir. Ancak, peptit ve proteinler bir çok biyolojik prosesi organize etseler de, düşük biyoyaralanım ve kararlılık ile sınırlı alt tür reseptör seçiciliği gibi dezavantajlara sahiptir. Bu nedenle, peptit parçalarının, yüksek affiniteli peptit olmayan yapılarla değiştirilmesi için seçici sentez ve dizayna çok çaba harcanmıştır. Heteroaromatik yapılı benzimidazol halkası, moleküler simetri ve aromatikliğinden kaynaklanan mükemmel kararlılığı nedeniyle peptit omurgasına bağlandığında, kendi mükemmel özelliklerini bozmaksızın peptidlere taşıyabilecektir. Değişik peptidler ile benzimidazol veya benzimidazol türevleri etkileştirilerek biyolojik önemli ve biyolojik sistemlere benzer aktif bileşiklerin sentez edilmesi oldukca önemlidir. Bu konuda literatürde son derece sınırlı bilgi mevcuttur. Bu tez kapsamında aşağıdaki şemada verilen bir seri, yeni benzimidazol içeren amino asit ve peptit türevleri (1-20) sentezlenmiş ve kimyasal yapıları enstrumental analiz yöntemleri ( 1H NMR, 13C NMR, IR ve element analizi) kullanılarak kanıtlanmıştır. Sentezi yapılan türevlerden bazılarının in vitro antimikrobiyal aktiviteleri standart bakteri suşları Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Pseudomonas aureus ATCC 27853 ve Enterococcus faecium NJ-1 ile Candida albicans ve Candida tropicalis mayalarına karşı taranarak belirlenmiştir.
Benzimidazol iskeletli, Pd-NHC içeren kataliz sisteminin Sonogashira tepkimelerindeki katalitik özelliklerinin ıncelenmesi
Fenilasetilen ve aril halojenürlerin bakır varlığında Pd komleksleri ile katalizlenen Sonogashira eşleşme tepkimesi organik sentezlerde önemli bir araçtır ve doğal bileşik sentezleri, biyolojik aktif moleküller ve mataryal bilimi gibi çeşitli alanlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Hammaddelerin maksimum kullanımı ve minimum atık madde oluşturulması kaygısı hem laboratuvarda hem de endüstride uygun katalizör ve çevre dostu sentez metodları için araştırmaları harekete geçirmiştir. Diğer taraftan kimyasal tepkimeleri gerçekleştirmek içinyeşil bir sentez metodu olarak bilinen mikrodalga ışıma kullanımı,son zamanlarda organik sentezlerede çok yönlü bir araç olmuştur. Hızlı ısıtma, tepkime süresini azaltma ve çoğu durumlarda ürün verimini artırma, mikrodalga ışınlamayı genel kullanılan bir araç yapmıştır. Bu bağlamda, Pd-NHC katalizörlerinin mikrodalga ile birlikte kullanımı, mikrodalga şartlarında sıcaklık meyilinin aşağı yönelmesi nedeniyle katalizör ömrünün uzayabilmesi, alışılmış ısıtma sistemlerine karşı önemli bir üstünlüğe sahip olabilecektir. Pd-NHC'lerin çeşitli C-C eşleşme tepkimeleri için etkin katalizör oldukları bilinmektedir ve bu tip katalizörler, Suzuki-Miyaura, Heck-Mizoroki ve Buchwald-Hartwig tepkimeleri ile karşılaştırıldığında Sonogashira tepkimesinde daha az sıklıkla kullanılmaktadır. Pd-NHCkatalizörlü Sonogashira tepkimelerinin veriminiartırmak amacıyla, bu tez kapsamında karben öncülü olarak yeni benzimidazol tuzları sentezlendi ve Sonogashira tepkimelerindeki katalitik özellikleri bakır nanopartikül varlığında mikrodalga ışınlama şartlarında araştırıldı. Benzimidazol tuzu, Pd(OAc)2, bakır nano partikül, baz ve çözgenden oluşan katalizör sisteminin katalitik etkinliği GC-MS tekniği kullanılarak seçilmiş tepkimelerde belirlendi.Katalizörsisteminin Sonogashira tepkimelerindeki optimum katalitik etkinliği mikrodalga ışınlama altında 10 dakikada elde edildi. Bu çalışmada sentezlenen tüm yeni benzimidazol bileşiklerinin yapısı 1H-NMR, {1H}-13C-NMR, FT-IRspektroskopik teknikleri ve element analizi ile aydınlatıldı. Katalizör olarak test edilen hem yeni (1-20) hemde bilinen (I-XX) bileşiklerin yapıları ve Sonogashira tepkimesi için optimum tepkime şartları aşağıda verilmiştir.
İndol-amino asit esterlerinin sentezi
Heterosiklik özellikteki bileşiklerden azot bulunduranlar farklı fizyolojik özelliklere sahiptirler. Azot içeren bir heterosiklik yapıya sahip indoller de, antitümör, antiinflamatuar, antibakteriyel ve antifibrotik gibi birçok biyolojik aktiviteye sahip bileşiklerdir. Sumatripan, melatonin, osimertinib ve tegaserod gibi bazı ilaçlar FDA (U.S. Food and Drug Administration)'nın onayladığı indol içeren bileşiklerdir. Böylesi heterosiklik bileşiklerden birisi olan indolün, amino asitler ile konjügasyonuyla elde edilecek amino asit-indol esterlerinin sentezi bu tez çalışmasına konu olarak seçilmiştir. Bu amaçla Z veya Boc korumalı amino asitler benzotriazol veya DCC metodu ile aktifleştirildikten sonra 2- hidroksi metilindol bileşiği ile etkileştirilerek ester yapısında, amino asit-indol türevleri sentezlenmiştir. Elde edilen yeni bileşiklerin yapı tayinleri spektroskopik ve analitik yöntemlerle (IR, NMR, Kütle ve elementel analiz gibi) yapılmıştır.
Bazı benzimidazollerin katalitik özelliklerinin incelenmesi
Benzimidazoller ve türevleri doğal olarak oluşan birçok üründe ve değişik ilaçların yapısında da bulunmasından dolayı kapsamlı olarak çalışılmaktadır. Diğer taraftan, benzimidazol temelli N-heterohalkalı karbenler (NHC ler) bir çok katalitik tepkimede daha pahalı fosfin ligantlarına alternatif olarak kullanılmakta ve ligant olarak kendilerini değerli kılan bir çok ilginç özellikler sergilemektedirler.Ham maddelerin maksimum kullanımı ve minimum atık madde oluşumu kaygısı hem laboratuarda hemde endüstride, tepkimeler için uygun katalizörlerin araştırılmasını özendirmektedir.Son yıllarda mikrodalga ile yüksek hızlı sentezler önemli miktarda dikkat çekmektedir. Mikrodalga hızlı ısıtmanın tepkime sürelerini ciddi şekilde azaltması birçok avantajlarından sadece bir tanesidir.Benzimidazol yapısı içeren bir çok organometalik bileşiğin etkin katalitik özellikler sergilediği bilinmektedir.Bu nedenlerden dolayı, bu tezde karben öncülü benzimidazol tuzları sentezlendi ve Suzuki, Heck ve halka kapama tepkimelerindeki katalitik aktiviteleri mikrodalga destekli ve mikrodalga kullanılmaksızın araştırıldı.Benzimidazol bileşiklerinin seçilen tepkimelerdeki katalitik aktiviteleri GC-MS teknikleriyle belirlendi. Benzimidazol tuzlarının Suzuki ve Heck tepkimelerindeki optimum katalitik aktiviteleri 5 dakika mikrodalga ışınlamada elde edildi.Bu çalışmada sentezlenen bütün yeni bileşiklerin yapısı 1H-NMR, {1H}-13C-NMR, FT-IR spektroskopik teknikleri ve element analiz teknikleriyle aydınlatıldı.
Stachys bombycina, Stachys macrantha ve Satureja spicigera bitkilerinin uçucu yağ bileşenlerinin GC/MS ile belirlenmesi
Bu tezin konusunu Artvin yöresinden toplanan, halk arasında ?Trabzon Kekiği? olarak bilinen ?Satureja spicigera?, ?Dağ Çayı? olarak bilinen ?Stachys macrantha? ve Antalya yöresinden toplanan ?Stachys bombycina? türlerine ait bitki örneklerinin uçucu yağ analizleri oluşturmaktadır. Bitkilerin toprak üstü kısımları kullanılarak Clevenger sistem ( su buharı distilasyon yöntemi ) ile uçucu yağları izole edilmiştir.Elde edilen uçucu yağların % verimleri hesaplanmış, GC/MS cihazı ile bileşenleri saptanmış ve bu bileşenlerin yüzde miktarları bulunmuştur.GC/MS cihazının içerisinde bulunan kapsamlı kütüphaneler kullanılarak bileşenlerin organik yapıları belirlenmiştir.Bu tezde incelenen bitkiler arasında, Stachys bombycina'nın uçucu yağı ilk kez, diğerleri ise başka araştırıcılar tarafından da çalışılmıştır.Stachys bombycina bitkisinin uçucu yağ verimi % 1.12 olarak bulunmuştur. Yağın % 94.72 sini oluşturan 66 bileşen aydınlatılmıştır. Stachys bombycina uçucu yağının başlıca bileşenleri, Nonacosane (22.63 %), E-9-Octadecenoic acid (20.98 %), Hexadecanoic acid (14.43 %), ? -Caryophyllene (5.62 %), Germacrene D (4.01 %), Caryophyllene oxide (3.87 %) ve Phytol (2.59 %) olarak bulunmuştur.