Theses supervised by Prof. Dr. Nüket Öcal
15 theses · Yıldız Technical University
Tandospiron analoglarının hidroarilasyon reaksiyonları
Bu yüzyılda yapılmakta olan organik sentez araştırmalarının birçoğu, yeni ilaç etken maddelerinin sentezlenmesi ve biyolojik aktivite ölçümü ile literatüre ilaç olarak kazandırılmasına yöneliktir. Canlı sistemlerde çok önemli biyolojik ve farmakolojik aktiviteleri olan tandospiron moleküllerine benzer analogların sentezlenmesini içeren çalışmalar kaynaklarda çok azdır. Tandospironun ilaç olarak günümüzde kullanıldığı ve biyolojik sistemlerde 5-HT1A reseptörüne yüksek affinite ile bağlanarak anksiyolitik ve antidepresan etki gösterdiği bilinmektedir [4]. Bu çalışmada, tandospironun analoglarının sentezi gerçekleştirilerek farmakolojik çalışmaların ufkunun genişletilmesi ve analoglarının daha etkin olarak sinir sistemi hastalıkları üzerinde çalışması hedeflenmiştir.Diğer taraftan, Heck reaksiyonu olarak bilenen paladyum katalizörlüğünde alkenlerin arillendirilmesi, alkenik sistemleri arilalkanik yapılara tek aşamada çevirmektedir. Asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonlar, hem reaksiyon kolaylığı ve hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle, Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından yoğun bir şekilde incelenmektedir[144], [145], [162], [140], [163]. Bilinen örneklerdeki çalışmalarda trifenilfosfin ligand oluşturucu olarak kullanılırken bu çalışmalarda daha iyi verimler verebileceği düşünülen trifenilarsin denenmiş ve başarılı sonuçlar alınmıştır.Bunun yanı sıra, 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları, özellikle yeni kiral merkezlerin oluşturulabileceği yararlı bir sentez yöntemi olarak bilinmektedir. Hem farmakoloji ve hem de tarım endüstrisinde yüksek öneme sahip asimetrik sentezleri de içermektedir. Nitril oksitler ile gerçekleştirilen 1,3-Dipolar siklokatılma reaksiyonu, biyolojik öneme sahip yeni izoksazolin türevi bileşikler meydana getirmektedir. Özellikle, nitril oksitlerin alkenlere siklokatılmasıyla elde edilen izoksazolinler bazı önemli farmasötiklerin yapılarında bulunmalarından dolayı dikkat çekicidir [155], [156].Bu çalışma, başlıca dört aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama başlangıç maddesi olarak kullanılacak N-[4-(4-pirimidin-2-il)piperazin-1-il)bütil]-7-oksabisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-ekzo,3-ekzo-dikarboksimid bileşiğinin hazırlanmasıdır. İkinci aşama, sentezlenen alkenik tandospiron bileşiğinin aril ve hetaril iyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonundan oluşmaktadır. Üçüncü aşamada, başlangıç maddesinin, nitril oksitlerle 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları gerçekleştirilerek izoksazolin türevleri elde edilmiştir. Son aşamada ise, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), LC-MS ve GC-MS teknikleri kullanılarak sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları karakterize edilmiştir.
Biyolojik aktivite gösterebilecek yeni heterohalkalı bileşiklerin sentezi
Depresyon sözcüğünün Latince kökü ?depressus? dur; aşağı doğru bastırmak, çekmek, bitkin, kederli, gamlı, cesaretini kırmak, donuklaştırmak, durgunlaştırmak anlamlarına gelir. Hipokrat?ın ?üzüntü uzun sürerse o artık melankolidir? sözü bugün bile geçerliliğini büyük ölçüde korumaktadır. Bugün şiddetli depresyon olarak bildiğimiz tabloya Hipokrat melankoli adını vermiş ve bunu `kara safra?ya bağlamıştır. İbn-i Sina da ilginç olgu örnekleriyle orta çağda depresyonu en iyi tanımlayanlardan biri olmuştur. Depresyon tanım olarak; psikolojik olarak kişinin kendini moralsiz hissetmesi, yaptığı aktivitelerde isteksiz olması, düşüncelerini, gündelik aktivitelerini, dünya görüşünü, hislerini ve cesaretini olumsuz etkilemesi durumu olarak açıklanabilir [1]. Depresif insanlar kendilerini üzgün, kaygılı, endişeli, boş, yararsız, umutsuz, suçlu, kırılgan ya da yorgun hissedebilirler, daha önceden zevk alarak yaptıkları işlerde isteksiz davranabilirler. Bu tür kişilerde iştah kaybı ya da aşırı yemek yeme gözlenebilir. Konsantrasyon problemleri, hafıza sorunları ve karar vermede sorunlar yaşayabilirler. İntihar eğiliminde bulunabilirler. Depresif ruh hali psikiyatrik bir hastalık değildir. Yaşam olaylarına verilmiş bir tepki, bazı ilaçlı tedavilerin semptomu ya da yan etkisi olabilir. Yaşam olayları menopoz, finansal problemler, iş sorunları, ilişki kurmakta zorluklar olarak sıralanabilir [2]. Günümüzde hayatın getirdiği stresten dolayı depresyon gitgide artmaktadır. Bu sebepten dolayı antidepresan ilaçlar daha önemli hale gelmiştir. Yeni antidepresan ilaçların sentezlenmesi, yeni türevlerin bulunması büyük önem taşımaktadır. Bu çalışma, yüksek derecede antidepresan ve biyolojik aktivite gösterebilecek yeni bileşiklerin sentezini hedef almaktadır. Başlıca dört aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama, başlangıç maddeleri olarak kullanılacak günümüzde de ilaç olarak kullanılan iki ayrı antidepresanın substitue grup olarak bulunduğu N-[4-((3-triflorometilfenil)piperazin-1-il)butil]-7-oksabisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-ekzo,3-ekzo-dikarboksimid ve N-[4-(2,3-diklorofenil)piperazin-1-il)butil]-7-oksabisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-ekzo,3-ekzodikarboksimid bileşiklerinin hazırlanmasıdır. İkinci aşama, sentezlenen trisiklik imid türevlerinin aril ve hetaril iyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonundan oluşmaktadır. Üçüncü aşamada, başlangıç maddelerinin, N-metilglisin ve ninhidrin ile siklokatılma reaksiyonları gerçekleştirilerek spiro-1,3-indandionolilpirolidin türevleri elde edilmiştir. Son aşamada ise, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), GC-MS ve LC-MS teknikleri kullanılarak sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları karakterize edilmiştir.
Diketen bileşikleriyle 4-, 5- ya da 6- üyeli heterohalkalı bileşiklerin sentezlenmesi
Günümüzde; farmakolojik, pestisid, antimikrobiyal gibi özellikler gösterebilen biyolojik aktif gruplarıyla ilaç endüstrisine hizmet eden kimyasal maddelerin başını çeken heterohalkalı bileşikler hala bu alanda önemini korumaktadır. Literatürdeki heterohalkalı bileşik sentezlerinin temelini çeşitli halka kapanması reaksiyonları oluşturmaktadır. Çalışmamızın amacı; başta ilaç olmak üzere farmakoloji, tıp, canlı sistem araştırmaları gibi alanlarda kullanılabilecek çeşitli aktiviteye sahip yeni birçok heterohalkalı bileşiğin aldehit ya da imin bileşiklerinden önerilen mekanizma üzerinden siklokatılma ya da 1,4-katılma reaksiyonlarıyla elde edilmelerini içermektedir. İmin bileşikleri ile birçok halka kapanması reaksiyonu çalışılmıştır ancak kaynaklarda, bizim seçtiğimiz başlangıç molekülleriyle imin bileşiklerinin önerilen siklokatılma çalışmaları olmaması nedeniyle tez özgün değere sahip olup, bilime bu alanda katkı göstermesi beklenmektedir. Sentezlenen yeni moleküllerin biyolojik aktivite çalışmalarıyla canlı sistemlerdeki etkisi de incelenirse bu alanda da değerlendirilmesi olasıdır. Ayrıca, elde edilecek moleküllerden yeni sentezlerin hazırlanma olasılığı nedeniyle yaygın etkisi söz konusudur.
İminlerden başlayarak biyolojik aktif olabilecek heterohalkalı bileşik sentezleri
Günümüzde; farmakolojik, pestisid, antimikrobiyal gibi özellikler gösterebilen biyolojik aktif gruplarıyla ilaç endüstrisine hizmet eden kimyasal maddelerin başını çeken heterohalkalı bileşikler hala bu alanda önemini korumaktadır. Literatürdeki heterohalkalı bileşik sentezlerinin temelini çeşitli halka kapanması reaksiyonları oluşturmaktadır. Çalışmamızın amacı; başta ilaç olmak üzere farmakoloji, tıp, canlı sistem araştırmaları gibi alanlarda kullanılabilecek çeşitli aktiviteye sahip yeni birçok heterohalkalı bileşiğin aldehit ya da imin bileşiklerinden önerilen mekanizma üzerinden siklokatılma ya da 1,4-katılma reaksiyonlarıyla elde edilmelerini içermektedir. İmin bileşikleri ile birçok halka kapanması reaksiyonu çalışılmıştır ancak kaynaklarda, bizim seçtiğimiz başlangıç molekülleriyle imin bileşiklerinin önerilen siklokatılma çalışmaları olmaması nedeniyle tez özgün değere sahip olup, bilime bu alanda katkı göstermesi beklenmektedir. Sentezlenen yeni moleküllerin biyolojik aktivite çalışmalarıyla canlı sistemlerdeki etkisi de incelenirse bu alanda da değerlendirilmesi olasıdır. Ayrıca, elde edilecek moleküllerden yeni sentezlerin hazırlanma olasılığı nedeniyle yaygın etkisi söz konusudur.
Bazı domino-heck tipi hidroarilasyon reaksiyonları ve yeni izoindolinler
Günümüzde yapılmakta olan kimyasal araştırmaların bir çoğu, biyolojik aktivitegösterebilecek yeni bileşiklerin sentezlenmesi ve aktivitelerinin saptanarak ölçülmesineyöneliktir.Farmakolojik çalışmalar ve tıbbi açıdan önemli kimyasal bileşiklerin hazırlanmasında aktif rolalan çeşitli substitue imid ve izoindolin türevlerinin antidepresan, antikanser, antimalerial,antibakteriyal ve fungisidal özellikleri gösterdikleri saptanmıştır (Brana vd., 2001; Zentz vd.,2002).Bunun yanı sıra, Heck reaksiyonu olarak bilinen alkenlerin paladyum katalizörlü arilasyonuve alkenizasyonu organik sentezlerde yeni bir karbon-karbon bağ oluşumu ile sonuçlandığıiçin çok etkili katalitik metodlardan biri olarak güncelliğini korumaktadır. Son yıllarda isealkenlerin özellikle bisiklik halka sistemlerinin asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonları, hemreaksiyon kolaylığı ve hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle yoğun bir şekildeincelenmektedir (Namyslo ve Kaufmann, 1997, 1999).Yapılan kaynak araştırmalarından sonra hazırlanan bu çalışma, başlıca beş aşamadanoluşmaktadır. Birinci aşama, başlangıç maddesi olarak kullanılacak endo-N-Fenil-7-oksobisiklo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dikarboksimid hazırlanmasını, ikinci aşama ise bu bileşiğintrimetilsillilasetilenle (veya fenilasetilen) gerçekleştirilen Domino-Heck reaksiyonlarınıiçermektedir. Üçüncü aşama, bu bileşiklerin LiAlH4 ile indirgenmelerini takiben ariliyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonlarının gerçekleştirilip yeni izoindolin türevlerininhazırlanmasını gösterir. Dördüncü aşamada sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları sırasıyla1 13FTIR, H NMR, C NMR ve elementel analiz gibi spektrofotometrik yöntemleriyleaydınlatılmıştır. Son aşamada oluşan tüm yeni bileşiklerin biyolojik aktivite ölçüm çalışmalarıiçin Prof.Dr. Dieter E. Kaufmann'la işbirliğine gidilmiştir.Anahtar Kelimeler: Alkinik bisiklik imidler, Domino-Heck reaksiyonları, Heck-tipihidroarilasyon reaksiyonları, ndirgenme, zoindolin türevleri.
Biyolojik aktivite gösteren heterohalkalı bileşiklerin sentezlenmesi
Izotiyosiyanatlar, biyolojik aktif heterohalkalı bileşikleri hazırlamak için sentetik ara ürünolarak kullanılan bileşiklerdir. N-C-S bağlarını içeren tiyazoller, tiyazolinler ve tiyazolidinlergibi hetero bileşiklerini bu reaktif yardımıyla elde etmek mümkündür. Kükürtlü bu bileşikler,pestisidal, nematosidal, herbisidal, bakterisidal, anti-kanser gibi çeşitli biyolojik ve psikolojikaktiviteler gösterirler.Diğer taraftan, pirazolin-5-on türevleri, katalizör ve potansiyel antitumör uygulamaları baştaolmak üzere geniş bilimsel ve teknik uygulama maddeleri olarak heterosiklik bileşiklerinönemli bir sınıfını oluştururlar.Bu çalışma, biyolojik aktiviteye sahip olabilecek yeni heterohalkalı bileşikleri sentezlemeyiplanlamıştır. Birinci aşamada, başlangıç maddeleri olarak, aktif metilen grubuna sahip1-metil-3-fenil-1,4-dihidropirazol-5-on bileşiği hazırlanmıştır. Bu bileşiğin bazik ortamdafenil izotiyosiyanat ile reaksiyonunu takiben oluşan karbotiyonik asit fenilamidin (bileşik 2)fenasil bromür ve okzalil klorür ile halka kapanması reaksiyonları gerçekleştirilmiştir. kinciaşamada 1-metil-3-fenil-1,4-dihidropirazol-5-on bileşiğinin çeşitli aromatik aldehitlerlebenziliden türevleri hazırlanmıştır. Son aşamada tüm yeni bileşiklerin yapıları FTIR ve1H NMR çalışmaları ile aydınlatılmıştır.Anahtar Kelimeler: Fenil izotiyosiyanat, pirazol-5-on, benziliden türevleri, biyolojikaktivite.
İlaç endüstrisinde kullanılabilecek yeni bileşiklerin sentezlenmesi
Izotiyosiyanatlar, biyolojik aktif heterohalkalı bileşikleri hazırlamak için sentetik ara ürünolarak kullanılan bileşiklerdir. N-C-S bağlarını içeren tiyazoller, tiyazolinler ve tiyazolidinlergibi hetero bileşiklerini bu reaktif yardımıyla elde etmek mümkündür. Kükürtlü bu bileşikler,pestisidal, nematosidal, herbisidal, bakterisidal, anti-kanser gibi çeşitli biyolojik ve psikolojikaktiviteler gösterirler.Diğer taraftan, pirazolin-5-on türevleri, katalizör ve potansiyel antitumör uygulamaları baştaolmak üzere geniş bilimsel ve teknik uygulama maddeleri olarak heterosiklik bileşiklerinönemli bir sınıfını oluştururlar.Bu çalışma, biyolojik aktiviteye sahip olabilecek yeni heterohalkalı bileşikleri sentezlemeyiplanlamıştır. Birinci aşamada, başlangıç maddeleri olarak, aktif metilen grubuna sahip 2-iminotiyazolidinon ve fenil ve metil substitue pirazolin-5-on bileşikleri hazırlanmıştır. Bubileşiklerin bazik ortamda fenil izotiyosiyanat ile reaksiyonunu takiben kloroasetil klorür vefenasil bromür ile halka kapanması reaksiyonları gerçekleştirilmiştir. kinci aşamada Friedel-Crafts reaksiyonu ile metilfenil substitue bisiklik asid ve anhidrit bileşikleri elde edilmiştir.Son aşamada tüm yeni bileşiklerin yapıları FTIR, proton NMR ve elementel analiz çalışmalarıile aydınlatılmıştır.Anahtar Kelimeler: Fenil izotiyosiyanat, 2-iminotiyazolidinon bileşikleri, pirazolin-5-ontürevleri , Friedel-Crafts reaksiyonları, biyolojik aktivite.
Heterobisiklik sistemlerin çeşitli reaksiyonları, izoindolin sentezleri
Günümüzde yapılmakta olan kimyasal arastırmaların bir çogu, biyolojik aktivite gösterebilecek yeni bilesiklerin sentezlenmesi ve aktivitelerinin saptanarak ölçülmesine yöneliktir. Farmakolojik çalısmalar ve tıbbi açıdan önemli kimyasal bilesiklerin hazırlanmasında aktif rol alan imid ve izoindolin gibi türevlerinin antidepresan, antikanser, antimaterial, antibakteriyal ve fungisidal özellikleri gösterdikleri saptanmıstır (Brana vd., 2001; Zentz vd., 2002). Bunun yanı sıra, Heck reaksiyonu olarak bilinen alkenlerin paladyum katalizörlü arilasyonu ve alkenizasyonu organik sentezlerde yeni bir karbon-karbon bag olusumu ile sonuçlandıgı için çok etkili katalitik metodlardan biri olarak güncelligini korumaktadır. Son yıllarda ise alkenlerin özellikle bisiklik halka sistemlerinin asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonları, hem reaksiyon kolaylıgı ve hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle yogun bir sekilde incelenmektedir (Namyslo ve Kaufmann, 1997, 1999). Yapılan kaynak arastırmalarından sonra hazırlanan bu çalısma baslıca dört asamadan olusmaktadır. Birinci asama, baslangıç maddeleri olarak kullanılacak trisiklik imid N-(4- metoksifenil)-7-oksabisiklo[2.2.1]hept-5-en-ekzo-2,3-dikarboksimid ve N-(4-klorofenil)-7- oksabisiklo[2.2.1]hept-5-en-ekzo-2,3-dikarboksimid bilesiklerinin hazırlanmasını, ikinci asama, bu alkenik imidlerin aril ve hetaril halojenürlerle Heck-tipi hidroarilasyon ve domino- Heck reaksiyonlarını içermektedir. Üçüncü asamada ise bu bilesiklerin LiAlH4 ve NaBH4 ile indirgenmelerini takiben yine aynı sekilde Heck tipi hidroarilasyon reaksiyonu sonucu substitue izoindolin türevleri sentezlenmistir. Son asamada sentezlenen tüm yeni bilesiklerin yapıları sırasıyla IR, 1H NMR, 13C NMR, DEPT, HETCOR, COSY ve MS spektrofotometrik yöntemleriyle aydınlatılmıstır. Anahtar Kelimeler: Trisiklik imidler, Heck ve domino-Heck tipi hidroarilasyon reaksiyonları, hidrürlerle indirgeme, izoindolin türevleri.
Antidepresan aktivite gösterebilecek yeni tandospiron analogları ve izoindollerin sentezlenmesi
Günümüzde yapılmakta olan kimyasal araştırmaların birçoğu, biyolojik aktivite gösterebilecek yeni bileşiklerin sentezlenmesi ve aktivitelerinin saptanarak ölçülmesine yöneliktir. Farmakolojik çalışmalar ve tıbbi açıdan önemli kimyasal bileşiklerin hazırlanmasında aktif rol alan imid ve izoindolin gibi türevlerinin antidepresan, antikanser, antimalerial, antibakteriyal ve fungisidal özellikleri gösterdikleri saptanmıştır. Bunun yanı sıra, Heck reaksiyonu olarak bilinen alkenlerin paladyum katalizörlü arilasyonu ve alkenizasyonu organik sentezlerde yeni bir C-C bağ oluşumu ile sonuçlandığı için çok etkili katalitik metodlardan biri olarak güncelliğini korumaktadır. Son yıllarda ise alkenlerin özellikle bisiklik halka sistemlerinin asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonları, hem reaksiyon kolaylığı hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle yoğun bir şekilde Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından incelenmektedir. Bu çalışma, başlıca üç aşamadan oluşmaktadır. Birinci aşama, başlangıç maddeleri olarak kullanılan N-[4-((3-triflorometilfenil)piperazin-1-il)butil]-10-bisiklo[2.2.1]hept-8-en-3-endo,5-endo-dikarboksimid ve bu bileşiğin LiAlH4 ile indirgenmesi sonucu oluşan 2,3,3a,4,7,7a-Hekzahidro-2-[4-((3-triflorometilfenil)piperazin-1-il)butil]-4,7-methano-1H-izoindol bileşiklerinin hazırlanmasını, ikinci aşama bu bileşiklerin aril iyodürlerle Heck-tipi hidroarilasyon reaksiyonlarını içermektedir. Üçüncü aşamada sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları FTIR, 1H NMR, 13C NMR, GC-MS ve LC-MS teknikleri kullanılarak yapıları tayin edilmiştir.
Antidepresan aktivite gösterebilecek yeni tandospiron analogları ve izoindollerin sentezlenmesi
Günümüzde yapılmakta olan kimyasal araştırmaların birçoğu, biyolojik aktivite gösterebilecek yeni bileşiklerin sentezlenmesi ve aktivitelerinin saptanarak ölçülmesine yöneliktir. Farmakolojik çalışmalar ve tıbbi açıdan önemli kimyasal bileşiklerin hazırlanmasında aktif rol alan imid ve izoindolin gibi türevlerinin antidepresan, antikanser, antimalerial, antibakteriyal ve fungisidal özellikleri gösterdikleri saptanmıştır. Bunun yanı sıra, Heck reaksiyonu olarak bilinen alkenlerin paladyum katalizörlü arilasyonu ve alkenizasyonu organik sentezlerde yeni bir C-C bağ oluşumu ile sonuçlandığı için çok etkili katalitik metodlardan biri olarak güncelliğini korumaktadır. Son yıllarda ise alkenlerin özellikle bisiklik halka sistemlerinin asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonları, hem reaksiyon kolaylığı hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle yoğun bir şekilde Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından incelenmektedir. Bu çalışma, başlıca üç aşamadan oluşmaktadır. Birinci aşama, başlangıç maddeleri olarak kullanılan N-[4-((3-triflorometilfenil)piperazin-1-il)butil]-10-bisiklo[2.2.1]hept-8-en-3-endo,5-endo-dikarboksimid ve bu bileşiğin LiAlH4 ile indirgenmesi sonucu oluşan 2,3,3a,4,7,7a-Hekzahidro-2-[4-((3-triflorometilfenil)piperazin-1-il)butil]-4,7-methano-1H-izoindol bileşiklerinin hazırlanmasını, ikinci aşama bu bileşiklerin aril iyodürlerle Heck-tipi hidroarilasyon reaksiyonlarını içermektedir. Üçüncü aşamada sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları FTIR, 1H NMR, 13C NMR, GC-MS ve LC-MS teknikleri kullanılarak yapıları tayin edilmiştir.
Antidepresan aktivite gösterebilecek yeni tandospiron analogları ve izoindollerin sentezlenmesi
Günümüzde yapılmakta olan kimyasal araştırmaların birçoğu, biyolojik aktivite gösterebilecek yeni bileşiklerin sentezlenmesi ve aktivitelerinin saptanarak ölçülmesine yöneliktir. Farmakolojik çalışmalar ve tıbbi açıdan önemli kimyasal bileşiklerin hazırlanmasında aktif rol alan imid ve izoindolin gibi türevlerinin antidepresan, antikanser, antimalerial, antibakteriyal ve fungisidal özellikleri gösterdikleri saptanmıştır. Bunun yanı sıra, Heck reaksiyonu olarak bilinen alkenlerin paladyum katalizörlü arilasyonu ve alkenizasyonu organik sentezlerde yeni bir C-C bağ oluşumu ile sonuçlandığı için çok etkili katalitik metodlardan biri olarak güncelliğini korumaktadır. Son yıllarda ise alkenlerin özellikle bisiklik halka sistemlerinin asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonları, hem reaksiyon kolaylığı hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle yoğun bir şekilde Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından incelenmektedir. Bu çalışma, başlıca üç aşamadan oluşmaktadır. Birinci aşama, başlangıç maddeleri olarak kullanılan N-[4-((3-triflorometilfenil)piperazin-1-il)butil]-10-bisiklo[2.2.1]hept-8-en-3-endo,5-endo-dikarboksimid ve bu bileşiğin LiAlH4 ile indirgenmesi sonucu oluşan 2,3,3a,4,7,7a-Hekzahidro-2-[4-((3-triflorometilfenil)piperazin-1-il)butil]-4,7-methano-1H-izoindol bileşiklerinin hazırlanmasını, ikinci aşama bu bileşiklerin aril iyodürlerle Heck-tipi hidroarilasyon reaksiyonlarını içermektedir. Üçüncü aşamada sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları FTIR, 1H NMR, 13C NMR, GC-MS ve LC-MS teknikleri kullanılarak yapıları tayin edilmiştir.
Antidepresan ilacı olarak kullanılabilecek tandospiron analoglarının sentezlenmesi
Bu yüzyılda yapılmakta olan organik sentez araştırmalarının birçoğu, yeni ilaç etken maddelerinin sentezlenmesi ve biyolojik aktivite ölçümü ile literatüre ilaç olarak kazandırılmasına yöneliktir. Canlı sistemlerde çok önemli biyolojik ve farmakolojik aktiviteleri olan tandospiron moleküllerine benzer analogların sentezlenmesini içeren çalışmalar kaynaklarda çok azdır. Tandospironun ilaç olarak günümüzde kullanıldığı ve biyolojik sistemlerde 5-HT1A reseptörüne yüksek affinite ile bağlanarak anksiyolitik ve antidepresan etki gösterdiği bilinmektedir[1]. Bu çalışmada, tandospironun analoglarının sentezi gerçekleştirilerek farmakolojik çalışmaların ufkunun genişletilmesi ve analoglarının daha etkin olarak sinir sistemi hastalıkları üzerinde çalışması hedeflenmiştir.Diğer taraftan, Heck reaksiyonu olarak bilenen paladyum katalizörlüğünde alkenlerin arillendirilmesi, alkenik sistemleri arilalkanik yapılara tek aşamada çevirmektedir. Asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonlar, hem reaksiyon kolaylığı ve hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle, Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından yoğun bir şekilde incelenmektedir[2], [3], [4], [5], [6]. Bilinen örneklerdeki çalışmalarda trifenilfosfin ligand oluşturucu olarak kullanılırken bu çalışmalarda daha iyi verimler verebileceği düşünülen trifenilarsin denenmiş ve başarılı sonuçlar alınmıştır.Bunun yanı sıra, 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları, özellikle yeni kiral merkezlerin oluşturulabileceği yararlı bir sentez yöntemi olarak bilinmektedir. Hem farmakoloji ve hem de tarım endüstrisinde yüksek öneme sahip asimetrik sentezleri de içermektedir. Nitril oksitler ile gerçekleştirilen 1,3-Dipolar siklokatılma reaksiyonu, biyolojik öneme sahip yeni izoksazolin türevi bileşikler meydana getirmektedir. Özellikle, nitril oksitlerin alkenlere siklokatılmasıyla elde edilen izoksazolinler bazı önemli farmasötiklerin yapılarında bulunmalarından dolayı dikkat çekicidir [7], [8].Bu çalışma, başlıca dört aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama başlangıç maddesi olarak kullanılacak N-[4-(4-pirimidin-2-il)piperazin-1-il)bütil]bisiklo[2.2.1]hept-8-en-3-endo,5- endodikarboksimid bileşiğinin hazırlanmasıdır. İkinci aşama, sentezlenen alkenik tandospiron bileşiğinin aril ve hetaril iyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonundan oluşmaktadır. Üçüncü aşamada, başlangıç maddesinin, nitril oksitlerle 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları gerçekleştirilerek izoksazolin türevleri elde edilmiştir. Son aşamada ise, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), LC-MS ve GC-MS teknikleri kullanılarak sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları karakterize edilmiştir.Anahtar Kelimeler: Tandospiron, Heck reaksiyonu, 1,3-dipolar siklokatılma, izoksazolinler
Siklik sistemlerde C-C ve C-N bağ oluşum reaksiyonları
Binlerce yıldır doğa insanlık için ilaçlarını temin edebileceği bir eczane gibi olmuştur. Bugün tüm ilaçların yaklaşık % 40'lık bir kısmı en az bir doğal madde türevi içermektedir.Daly ve çalışma arkadaşları tarafından, 1992 yılında ekvator bölgesinde bulunan Epipedobates tricolor adlı Ecuadorian kurbağasının derisinden izole edilen `epibatidin' bileşiği ? ekzo-2-(6-kloro-3-piridil)-7-azabisiklo[2.2.1]heptan ? , nikotinik reseptörler arasında merkezi sinir sistemi hastalıklarından alzheimer, parkinson ve şizofreniyi önleyebilecek ve ağrıların tedavisini sağlayacak özelliklere sahiptir [1].Epibatidin bileşiğinin zehirli olduğunun anlaşılması ve 1 mg'ı için binlerce kurbağaya ihtiyaç duyulması aynı biyolojik etkinliğe sahip fakat zehirli olmayan türevlerinin sentezlenmesini gerektirmektedir. Bu nedenle daha az zehirli ama onun kadar aynı ilaç etkisini gösterebilecek etkiye sahip olduğu ispatlanan en önemli analoglarından biri olan epiboksidinin yeni türevlerinin sentezlenmesi büyük önem taşımaktadır.Bunun yanı sıra, Heck reaksiyonu olarak bilinen alkenlerin paladyum katalizörlü arilasyonu ve alkenizasyonu, organik sentezlerde yeni bir karbon-karbon bağ oluşumu ile sonuçlandığı için çok etkili katalitik yöntemlerden biri olarak güncelliğini korumaktadır. Son yıllarda ise alkenlerin özellikle bisiklik halka sistemlerinin asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonları, hem reaksiyon kolaylığı ve hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle yoğun bir şekilde Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından incelenmektedir [2], [3], [4], [5], [6].Diğer bir yandan, dipolar siklokatılma reaksiyonlarının birçok kullanışlı sentetik uygulama alanı bulunmaktadır, bunlardan en önemlisi yeni kiral merkez içeren bileşiklerin hazırlanmasıdır. Heterohalkalı bileşikler kimyasında nitril oksitler çok yönlü ara ürünlerdir ve çeşitli 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonlarında yer alarak beş üyeli heterohalkaları oluştururlar. Özellikle, nitril oksitlerin alkenlere siklokatılmasıyla elde edilen izoksazolinler bazı önemli farmasötiklerin yapılarında bulunmalarından dolayı dikkat çekicidir [7], [8].Bu çalışma, başlıca dört aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama başlangıç maddeleri olarak kullanılacak N-(3-metilizoksazol-5-il)bisiklo[2.2.1]hept-8-en-2-endo,6-endo-dikarboksimid ve N-(3-metilizoksazol-5-il)-10-oksabisiklo[2.2.1]hept-8-en-2-ekzo,6-ekzo-dikarboksimid bileşiklerinin hazırlanmasıdır. İkinci aşama, sentezlenen trisiklik imid türevlerinin aril ve hetaril iyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonundan oluşmaktadır. Üçüncü aşamada, başlangıç maddelerinin, nitril oksitlerle 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları gerçekleştirilerek izoksazolin türevleri elde edilmiştir. Son aşamada ise, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), GC-MS ve LC-MS teknikleri kullanılarak sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları karakterize edilmiştir.
Siklik sistemlerde C-C ve C-N bağ oluşum reaksiyonları
Binlerce yıldır doğa insanlık için ilaçlarını temin edebileceği bir eczane gibi olmuştur. Bugün tüm ilaçların yaklaşık % 40'lık bir kısmı en az bir doğal madde türevi içermektedir.Daly ve çalışma arkadaşları tarafından, 1992 yılında ekvator bölgesinde bulunan Epipedobates tricolor adlı Ecuadorian kurbağasının derisinden izole edilen `epibatidin' bileşiği ? ekzo-2-(6-kloro-3-piridil)-7-azabisiklo[2.2.1]heptan ? , nikotinik reseptörler arasında merkezi sinir sistemi hastalıklarından alzheimer, parkinson ve şizofreniyi önleyebilecek ve ağrıların tedavisini sağlayacak özelliklere sahiptir [1].Epibatidin bileşiğinin zehirli olduğunun anlaşılması ve 1 mg'ı için binlerce kurbağaya ihtiyaç duyulması aynı biyolojik etkinliğe sahip fakat zehirli olmayan türevlerinin sentezlenmesini gerektirmektedir. Bu nedenle daha az zehirli ama onun kadar aynı ilaç etkisini gösterebilecek etkiye sahip olduğu ispatlanan en önemli analoglarından biri olan epiboksidinin yeni türevlerinin sentezlenmesi büyük önem taşımaktadır.Bunun yanı sıra, Heck reaksiyonu olarak bilinen alkenlerin paladyum katalizörlü arilasyonu ve alkenizasyonu, organik sentezlerde yeni bir karbon-karbon bağ oluşumu ile sonuçlandığı için çok etkili katalitik yöntemlerden biri olarak güncelliğini korumaktadır. Son yıllarda ise alkenlerin özellikle bisiklik halka sistemlerinin asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonları, hem reaksiyon kolaylığı ve hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle yoğun bir şekilde Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından incelenmektedir [2], [3], [4], [5], [6].Diğer bir yandan, dipolar siklokatılma reaksiyonlarının birçok kullanışlı sentetik uygulama alanı bulunmaktadır, bunlardan en önemlisi yeni kiral merkez içeren bileşiklerin hazırlanmasıdır. Heterohalkalı bileşikler kimyasında nitril oksitler çok yönlü ara ürünlerdir ve çeşitli 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonlarında yer alarak beş üyeli heterohalkaları oluştururlar. Özellikle, nitril oksitlerin alkenlere siklokatılmasıyla elde edilen izoksazolinler bazı önemli farmasötiklerin yapılarında bulunmalarından dolayı dikkat çekicidir [7], [8].Bu çalışma, başlıca dört aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama başlangıç maddeleri olarak kullanılacak N-(3-metilizoksazol-5-il)bisiklo[2.2.1]hept-8-en-2-endo,6-endo-dikarboksimid ve N-(3-metilizoksazol-5-il)-10-oksabisiklo[2.2.1]hept-8-en-2-ekzo,6-ekzo-dikarboksimid bileşiklerinin hazırlanmasıdır. İkinci aşama, sentezlenen trisiklik imid türevlerinin aril ve hetaril iyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonundan oluşmaktadır. Üçüncü aşamada, başlangıç maddelerinin, nitril oksitlerle 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları gerçekleştirilerek izoksazolin türevleri elde edilmiştir. Son aşamada ise, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), GC-MS ve LC-MS teknikleri kullanılarak sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları karakterize edilmiştir.
Biyolojik aktivite gösterebilecek yeni heterohalkalı bileşiklerin sentezi
Depresyon sözcüğünün Latince kökü ?depressus? dur; aşağı doğru bastırmak, çekmek, bitkin, kederli, gamlı, cesaretini kırmak, donuklaştırmak, durgunlaştırmak anlamlarına gelir. Hipokrat?ın ?üzüntü uzun sürerse o artık melankolidir? sözü bugün bile geçerliliğini büyük ölçüde korumaktadır. Bugün şiddetli depresyon olarak bildiğimiz tabloya Hipokrat melankoli adını vermiş ve bunu `kara safra?ya bağlamıştır. İbn-i Sina da ilginç olgu örnekleriyle orta çağda depresyonu en iyi tanımlayanlardan biri olmuştur. Depresyon tanım olarak; psikolojik olarak kişinin kendini moralsiz hissetmesi, yaptığı aktivitelerde isteksiz olması, düşüncelerini, gündelik aktivitelerini, dünya görüşünü, hislerini ve cesaretini olumsuz etkilemesi durumu olarak açıklanabilir [1]. Depresif insanlar kendilerini üzgün, kaygılı, endişeli, boş, yararsız, umutsuz, suçlu, kırılgan ya da yorgun hissedebilirler, daha önceden zevk alarak yaptıkları işlerde isteksiz davranabilirler. Bu tür kişilerde iştah kaybı ya da aşırı yemek yeme gözlenebilir. Konsantrasyon problemleri, hafıza sorunları ve karar vermede sorunlar yaşayabilirler. İntihar eğiliminde bulunabilirler. Depresif ruh hali psikiyatrik bir hastalık değildir. Yaşam olaylarına verilmiş bir tepki, bazı ilaçlı tedavilerin semptomu ya da yan etkisi olabilir. Yaşam olayları menopoz, finansal problemler, iş sorunları, ilişki kurmakta zorluklar olarak sıralanabilir [2]. Günümüzde hayatın getirdiği stresten dolayı depresyon gitgide artmaktadır. Bu sebepten dolayı antidepresan ilaçlar daha önemli hale gelmiştir. Yeni antidepresan ilaçların sentezlenmesi, yeni türevlerin bulunması büyük önem taşımaktadır. Bu çalışma, yüksek derecede antidepresan ve biyolojik aktivite gösterebilecek yeni bileşiklerin sentezini hedef almaktadır. Başlıca dört aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama, başlangıç maddeleri olarak kullanılacak günümüzde de ilaç olarak kullanılan iki ayrı antidepresanın substitue grup olarak bulunduğu N-[4-((3-triflorometilfenil)piperazin-1-il)butil]-7-oksabisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-ekzo,3-ekzo-dikarboksimid ve N-[4-(2,3-diklorofenil)piperazin-1-il)butil]-7-oksabisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-ekzo,3-ekzodikarboksimid bileşiklerinin hazırlanmasıdır. İkinci aşama, sentezlenen trisiklik imid türevlerinin aril ve hetaril iyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonundan oluşmaktadır. Üçüncü aşamada, başlangıç maddelerinin, N-metilglisin ve ninhidrin ile siklokatılma reaksiyonları gerçekleştirilerek spiro-1,3-indandionolilpirolidin türevleri elde edilmiştir. Son aşamada ise, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), GC-MS ve LC-MS teknikleri kullanılarak sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları karakterize edilmiştir.