Hesaplamalı kimya destekli anti-influenza nöraminidaz ilaç tasarımı

İnfluenza, halk arasında grip olarak bilinen, influenza virüslerinin sebep olduğu, bulaşıcı ve ölümcül bir hastalıktır. İnfluenza virüsü tarihte her yüz yılda yaklaşık 3-4 pandemi, 4-5 epidemi, oluşturarak milyonlarca insanın ölümüne sebep olmuştur. Kolayca mutasyon geçiren ve pek çok konağa adapte olmuş bu virüs mevsimsel bir hastalığa da dönüşerek her sene nüfusun yaklaşık %5-15'inin enfekte olmasına, üç-beş milyon insanın şiddetli hastalık geçirmesine, 290.000-650.000 insanın ise ölmesine sebep olmaktadır. Bu sayılar halk sağlığını koruma açısından influenzaya karşı her zaman tetikte ve çalışma içinde olmamız gerekliliğini ortaya koymaktadır. İnfluenzaya karşı geliştirilen FDA onaylı Tamiflu® (Oseltamivir -OSC), Relenza™ (Zanamivir -ZMR) gibi antiviral ilaçlar vardır. Ancak yakın zamanda görülen kuş gribi ve domuz gribi gibi salgınlarından sonra artan çalışmalarda grip virüsünün bu ilaçlara karşı direnç kazandığı anlaşılmıştır. Bu çalışmamızda bilgisayar destekli ilaç tasarımı yöntemleri (sanal tarama, de novo dizayn, rasyonel dizayn, dock, moleküler dinamik, MM-PB(GB)/SA) kullanılarak grip virüsünün yüzey glikoproteinlerinden olan nöraminidaz inhibitörü olabilecek potansiyele sahip moleküller bulunmaya çalışılmıştır. Bu amaçla son yüzyılda insanlarda pandemiye sebep olan influenza A virüsü alt tiplerinden H1N1, H5N1, H2N2 ve H3N2 nöraminidaz proteinleri ve bunların FDA onaylı ilaç moleküllerine (OSC ve ZMR) karşı direnç geliştirmiş mutant varyantları hazırlanmış ve bu sekiz protein hesaplamalarda reseptör olarak kullanılmıştır. Sanal tarama ile belirlenen yedi binden fazla molekül veya denovo dizayn ve rasyonel dizayn ile tasarlanan yüzden fazla molekül potansiyel NAI etkinliğini denemek için bu reseptörlere karşı denenmiştir. Dock skorları, moleküler dinamik hesaplamarı ve MM-PB(GB)/SA skorlarına göre, özellikle vo1, f01 ve r84 olarak kodladığımız moleküllerin tüm proteinlerde başarılı sonuçlar verdiği bulunmuştur. Örneğin MM-PB(GB)/SA ile hesaplanan bağlanma serbest enerjisi karşılaştırmalarında mutant olmayan 3TIA proteini OSC kompleksi için bağlanma serbest enerjisi -25,64 kcal/mol iken aynı proteinin r84, f01, vo1 molekülleriyle oluşturduğu komplekslerde bu enerji sırasıyla -34,84; -60;66; -59,99 kcal/mol olarak bulunmuştur. Aynı şekilde mutant 3TIA proteini OSC kompleksi için bağlanma serbest enerjisi -18,40 kcal/mol iken mutant 3TIA proteini r84, f01, vo1 molekülleriyle komplekslerinde bu enerji sırasıyla -40,40; -58,93; -76,19 kcal/mol olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada rasyonel tasarlanan r84 molekülüyle ilgili bölüm ayrıca detaylı açıklanmıştır.