Histon modifikasyonlarının hücre proliferasyonu üzerine etkileri

Normal karaciğer hücresinin viral yada kimyasal ajanlarla karşılaşması tekrarlayan nekroz/proliferasyon döngüleri ve buna bağlı telomer kısalmasını tetikler. Buda karaciğerde mikroçevre değişiklikleri, kök hücre ve/veya satellit hücrelerin aktivasyonu, sonrasında kontrolsüz hücre bölünmesine ve apoptoza direnç kazanımına bağlı siroz, displastik nodül ve hepatosellular karsinoma (HCC) gelişmesini sağlar. Hepatokarsinogenez sürecinde birçok genin promotor metilasyonu yoluyla susturulduğu gösterilmiş olsa da histon kodu değişikliklerinin rolü henüz bilinmemektedir.Bu çalışmada temel olarak, HCC hücre hatlarından HuH7'da lityum aracılıklı proliferasyon inhibisyonu sonucunda, transkripsiyonel aktivasyon ve/veya baskılama sağladığı literatürde bilinen başlıca histon metilasyon profillerindeki değişim incelenmektedir. Buna göre, lityuma bağlı olarak hücrelerde G1 arresti gözlemlenmiş ve beraberinde H3K4me3, H3K9me3, H3K27me3 ve H3K36me1 modifikasyonlarında artış bulunmuştur. Ayrıca H3K27me3 modifikasyonundan sorumlu EZH2 metil transferazının transkript ve protein düzeyinde gözlemlenen azalışa rağmen beklenmedik şekilde sorumlu olduğu modifikasyonda tespit edilen artış bize lityumun başka bir mekanizma ile etki ettiğini düşündürmüştür. Lityumun literatürde bilinen kadarı ile GSK3ß ve Akt gibi kinazların inhibitörü olması bize bu kinazların EZH2'yi fosforilleyerek inhibe edebileceği hipotezini kurdurmuştur. Bu hipotezi test etmek için yapılan deneylerde lityum etkisine bağlı olarak 2 ve 6. saatlerde EZH2'nın fosforile formunun miktarca azaldığı gösterilmiştir.Sonuç olarak, HCC hücre hatlarında yapılan analizler bize H3K27me3 modifikasyonu başta olmak üzere histon modifikasyon profillerindeki değişimlerin hücre proliferasyonunda etkili olabileceğini göstermiştir. Bu da HCC tedavisinde histon kodunun potansiyel rolüne bağlı yeni ufukların açılmasına neden olabilmesi açısından önemlidir.