Studies on the effects of cholesterol lowering with HMG CoA reductase inhibitors on blood and tissue ATP levels and erythrocyte membrane lipids

ÖZET Yüksek kolesterol konsantrasyonları ile kardiyak mortalite riski arasındaki pozitif korelasyon nedeniyle kolesterol düzeylerinin düşürülmesi için çok çeşitli tedaviler uygulanmaktadır. Bu tedavilerden en sık kullanılanı HMG CoA redüktaz inhibitörleridir. HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile tedavi sırasında kanser, depresyon, intihar gibi çeşitli nonkardiyovasküler nedenlere bağlı mortalitenin arttığı bildirilmiştir. HMG CoA redüktaz inhibitörleri, HMG CoA redüktaz enzimini kompetitif olarak inhibe ederek mevalonat sentezini azaltırlar. Mevalonat diğer bazı izopren bileşiklerinin de prekürsörüdür ve HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile tedavi sırasında serum ubikinon düzeylerinin düştüğü birçok çalışmada gösterilmiştir. Ubikinonun elektron transport zincirindeki rolü nedeniyle, bu ilaçlarla tedavi sırasında ATP oluşumunun etkilenip etkilenmediği açıklık kazanmamıştır. Biz çalışmamızda ratlara 4 hafta boyunca simvastatin vererek kanda ve çeşitli dokulardaki ATP konsantrasyonlarına etkilerini araştırdık. Ayrıca kolesterolün, sadece strüktürel olmakla kalmayıp fonksiyonel rolü de olan membran yapısındaki önemi nedeniyle, eritrosit membranının lipid kompozisyonundaki değişiklikleri inceledik. Ratlarda simvastatin kullanımı ile plazma kolesterol ve trigliserid konsantrasyonlarında anlamlı bir düşme gözlendi (p<0.01). Kan ATP konsantrasyonları kontrollere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulundu. Analiz yapılan plazma enzimlerinden sadece LDH'da anlamlı derecede artış saptandı (p<0.05). Eritrosit membran komponentlerinde ise kolesterolün düştüğü (<0.01), fosfolipid düzeyininin arttığı (p<0.01) ve kolesterol / fosfolipid oranının düştüğü gözlendi (p<0.01). Orandaki düşüşle plazma kolesterol konsantrasyonu arasında pozitif korelasyon saptandı (r = 0.851). Bu çalışmada halen klinikte kullanılmakta olan bir HMG CoA redüktaz inhibitörü olan simvastatinin hücre membran lipid kompozisyonunu ve muhtemelen membran fonksiyonları ile ATP jenerasyonunu etkilediğine ilişkin bulgular elde edildi. Ratlardaki bu bulgular ilacı kullanan hastalardaki olası yan etkilerin değerlendirilme çalışmalarında yol gösterici olabilir.