İlaç yeniden konumlandırma tabanlı anti-alzheimer ilaç keşfi ve in vitro değerlendirilmesi

Geleneksel ilaç geliştirme yöntemlerinin uzun zaman alması ve yüksek maliyetler, zaman- maliyet açısından daha verimli yöntemlerin kullanımını gerekli kılmaktadır. Alzheimer hastalığı (AH), günümüzde halen daha etkin ilaçlara ihtiyaç duyulan ve semptomatik tedavi uygulanan nörodejeneratif bir hastalıktır. İlaç yeniden konumlandırma, mevcut ilaçların asıl tasarlandıkları terapötik amaçlarının ötesinde, yeni endikasyonlarda kullanılması prensibine dayanan bir ilaç keşif yöntemidir. Bu bakış açısı; farmakokinetik, toksikolojik ve güvenlik verileri daha önce bilinen mevcut ilaçların yeniden değerlendirilmesini içerdiğinden daha güvenli bir profil oluşturmaktadır. Bu bağlamda, tezin temel hedefi, AH için ilaç yeniden konumlandırma stratejisini kullanarak potansiyel ilaç adaylarını belirlemektir. İlk aşamada, NCBI GEO veritabanı kullanılarak AH'ye ait gen ekspresyon profilleri elde edilip cMAP platformu aracılığıyla aday ilaçlar belirlenmiştir. Bu aşamanın sonunda, dehidroizoadosteron, moricizine, SKF-96365, KU-0063794, ouabain, proscillaridin A, digoxin, WYE-354, MK-212, parbendazole, cinobufagin aday moleküller olarak seçilmiştir. İkinci aşamada ise belirlenen potansiyel ilaçların asetilkolinesteraz (AChE) enzim inhibisyonu çalışması gerçekleştirilerek in vitro değerlendirme yapılmıştır. Yapılan değerlendirme sonucunda; araştırılan bileşikler 31,181 nM-113,134 nM (standart bileşik takrin: 33,052 nM) arasında IC50 değerleri ve 8,065±4,700 nM-123,164±92,915 nM (standart bileşik takrin: 7,177±4,429) arasında KI değerleri ile inhibitör potansiyel göstermiştir. Bu tez çalışması, AH tedavisi için alternatif potansiyel ilaç seçeneklerini genişletmek amacıyla in silico yöntemlerle potansiyel ilaçların tespiti ve in vitro yöntem ile de bu bulguların desteklenmesi açısından yenilikçi bir yaklaşım sunmuştur. Anahtar Sözcükler: İlaç yeniden konumlandırma, Alzheimer hastalığı, Cmap, İlaç keşfi, Asetilkolinesteraz