Alzheimer disease
176 theses under this subject heading
ß-amiloid ile indüklenen ın vitro alzheimer hastalığı modelinde ß-glisiretinik asit'in koruyucuetkinliğinin araştırılması
Bu çalışma, U87 Malign Glioma (MG) hücre hattında amiloid ß1-40 (Aß) ile indüklenen in vitro Alzheimer Hastalığı (AH) modelinde apoptotik yolaklar ve antioksidan enzimler üzerine meyan kökü (Glycyrrhiza glabra) bitki ekstresinden elde edilen 18ß- Glisiretinik asitin (GA) koruyucu etkilerini araĢtırmak amacıyla gerçekleştirildi. Çalışmada U87 MG hücre hattından ibaret kontrol grubu, Aß ile indüklenmiĢ U-87 hücre hatlarını içeren in vitro AH modelinin oluĢturulduğu Aβ grubu ve Aβ grubuna 18ß GA eklenmesiyle oluĢturulan Aß+18ß GA grubu olmak üzere 3 grup oluşturuldu. Apoptozisin göstergesi olarak kaspaz-3, antioksidan durumun belirlenebilmesi için de süper oksit dismutaz (SOD), katalaz (KAT) ve glutatyon peroksidaz (GPx) enzimlerinin seviyeleri analiz edildi. Kontrol grubuna kıyaslandığında Aß grubunda kaspaz-3 seviyesi istatiksel olarak önemli şekilde yüksek bulunurken; Aß+18ß GA grubunda ise Aß grubuna kıyasla kaspaz-3 seviyesi istatiksel olarak anlamlı şekilde düşük tespit edildi (p<0,05). Bununla birlikte, kontrol grubu ile kıyaslandığında Aß grubunda SOD, KAT ve GPx enzim seviyeleri istatiksel olarak anlamlı şekilde düşük bulunurken, Aß+18ß GA grubunda Aß grubuna kıyasla bu enzim seviyeleri istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek tespit edildi (p<0,05). Sonuç olarak, Aß ile indüklenmiş in vitro AH modelinde 18ß-GA'nın antioksidan enzim düzeylerini artırarak ve apoptotik yolakları aktive ederek koruyucu bir potansiyele sahip olduğu ortaya konuldu. Bu etkiler göz önüne alındığında 18ß-GA'nın AH'da koruyucu ya da alternatif tedavide kullanım potansiyeline sahip olabileceği, bunun yapılacak daha ileri çalışmalarla desteklenmesi gerektiği değerlendirildi.
β-amiloid ile indüklenen in vitro alzheimer hastalığı modelinde linoleik asit'in koruyucu etkisinin araştırılması
Bu çalışma, β-amiloid (Aβ) ile indüklenen in vitro Alzheimer Hastalığı (AH) modelinde apoptotik yolaklar ve antioksidan enzimler üzerine, esansiyel yağ asitlerinden biri olan ve Omega-6 olarak bilinen Linoleik Asit'in (LA) etkilerini araştırmak amacıyla gerçekleştirildi. Çalışmada; U87 hücre hatlarından ibaret kontrol grubu, β-amiloid ile indüklenmiş U-87 hücre hatlarını içeren in vitro AH modelinin oluşturulduğu Aβ grubu ve Aβ grubuna LA eklenmesiyle elde edilen Aβ+LA grubu olmak üzere 3 grup oluşturuldu. Çalışma gruplarında apoptotik yolakları temsilen kaspaz-3; antioksidan durumu değerlendirmek için de süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT), glutatyon peroksidaz (GPx) enzim düzeyleri ile Total Antioksidan Seviye (TAS) ve Total Oksidan Seviye (TOS) sonuçları analiz edildi. Kontrol grubuyla kıyaslandığında Aβ'ya maruz kalmış U87 hücre hattında, SOD, CAT, GPx, TAS düzeylerinin önemli şekilde azaldığı; kaspaz-3 ve TOS seviyelerinin ise anlamlı şekilde arttığı belirlendi. Bununla birlikte Aβ-U87 hücre hattına LA uygulanmasının SOD, CAT, GPx, TAS düzeylerini önemli şekilde artırdığı; kaspaz-3 ve TOS seviyelerini ise azalttığı tespit edildi. Sonuç olarak, LA'nın apoptoza bağlı nörodejenerasyonu azalttığı, antioksidan aktiviteyi destekler mahiyette arttırdığı ortaya konuldu. LA'nın bu etkileri göz önüne alındığında AH'da bu güçlü antioksidanın koruyucu ya da alternatif tedavide kullanım potansiyeline sahip olabileceği, bunun yapılacak daha ileri çalışmalarla desteklenmesi gerektiği değerlendirilmiştir.
Nörodefeneratif hastalıklarda koku duyusu ile ilgili beyin alanlarının volümetrik olarak incelenmesi ve periferik kanda nöropeptit düzeyi ile ilgisinin araştırılması
Alzheimer Hastalığı (AH) ve Parkinson Hastalığı (PH) gibi nörodejeneratif hastalıklarda koku ve tat bozukluğu tabloya sıklıkla eşlik etmekte ve klinik tanıdan önce ortaya çıkmaktadır. Bu çalışmada, Alzheimer ve Parkinson hastaları ile sağlıklı kontrollerde koku ve tat ile ilgili primer beyin alanlarının (bulbus olfactorius, piriform korteks, amygdala, hippocampus, medial temporal lob, thalamus ve tat merkezi operculum) MR görüntüleme ile volümetrik hacimlerinin belirlenmesi, hacim değişikliklerinin koku/tat eşik düzeyleri ve koku/tat ayırt etme yetenekleri ile endojen salınan nörotransmitterlerin periferik kan serum düzeyleri ile karşılaştırılarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışma Mustafa Kemal Ünv. Tıp Fakültesi Nöroloji kliniğine başvuran hafif ve orta bilişsel bozukluğu bulunan 15 Alzheimer hastası, 15 Parkinson hastası ve 15 sağlıklı kişiden oluşan toplam 45 gönüllü katıldı. Beyin travması, beyin tümörleri, nöbetler veya diğer psikolojik semptomların eşlik ettiği klinik öyküler, rinit, alerjik rinit, sinonazal hastalık öyküsü veya AH ve PH dışında bilinen hiposmisi olan olgular, glossit, trigeminal sinir nevraljisi olan kişiler ve sigara içenler çalışma dışı bırakıldı. Çalışmamızın sonucunda sol BO, sol amygdala, sol hipokampus, sol anterior singulat korteks ve sol gyrus temporalis medius, sağ insula yapılarının hem AH hem de PH da sağlıklı kişilere göre koku bozukluğu ile korelasyon gösteren alanlar olarak hacimlerinin azaldığı tespit edildi. Tat bozukluğu ile ilgili olarak sol rolandic operculum kortikal alanında hacim azalması ve tat bozukluğu ile ilişkisi tespit edildi.
Alzheimer hastalığında sözel akıcılık becerilerinin incelenmesi
Alzheimer Hastalığı (AH), semantik bellek yapısının ilerleyici bozulmasıyla karakterize sık görülen bir demans türüdür. Sözel akıcılık testleri demans şüphesi taşıyan bireylerde dil, dikkat, bellek gibi bilişsel işlevleri de değerlendirmek amacıyla sık kullanılan araçlardan biridir. Ancak testlerde genellikle toplam kelime üretimi hesaplanmakta, testin niteliksel boyutuna dikkat edilmemektedir. Testin niteliksel analizi, farklı beyin alanlarındaki fonksiyonlara ışık tutarak demans türleri hakkında daha kapsamlı bir yorumlama sağlamaktadır. Bu çalışmada Alzheimer hastalığı olan ve olmayan bireylerden oluşan iki gruba sözel akıcılık testleri uygulanmış, niceliksel ve niteliksel değerlendirme sonucunda gruplar arası karşılaştırmalar yapılmıştır. Niceliksel analizde toplam kelime sayısı, niteliksel analizde ise öbekleme (clustering), geçiş yapma (switching) becerileri ile perseverasyon ve kategori ihlali gibi hata örüntüleri değerlendirilmiştir. Araştırmanın çalışma grubu Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji/Demans Polikliniği ve İstanbul Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji/Demans Polikliniğinde olası Alzheimer hastalığı tanısı alan ve Standardize Mini Mental Test (SMMT) puanları 20 ila 24 arasında değişen 20 katılımcıdan oluşmaktadır. Kontrol grubu nörolojik veya psikiyatrik herhangi bir sağlık sorunu olmayan 20 gönüllü katılımcıyı içermektedir. Gruplar yaş ve eğitim bakımından eşlenmiş, 69-82 yaş aralığı ve 0-5 eğitim yılına dahil olan bireyler araştırmada yer almıştır. Çalışmada her iki gruba da fonemik akıcılık (k,a,s) ve semantik akıcılık (hayvanlar) testleri uygulanmış, nicel ve nitel analizle hasta grubunun kontrol grubundan hangi alanlarda daha düşük performans gösterdiği belirlenmiştir. Her iki fonemik akıcılıkta toplam sözcük sayısı, öbekleme (seçilen altkategorideki kelime oranı) ve geçiş yapma (öbekler arasında geçiş sıklığı) puanları belirlenerek gruplar arası karşılaştırma yapılmıştır. Buna ek olarak gruplar arasında perseverasyon ve kategori ihlali hataları karşılaştırılmıştır. Araştırmanın sonucunda Alzheimer grubunun kontrol grubuna göre her iki sözel akıcılık testinde daha düşük performans gösterdiği gözlenmiş, toplam sözcük sayısı bakımından hem fonemik hem semantik sözel akıcılıkta daha düşük puanlar elde edilmiştir. Fonemik akıcılık testinde geçiş sayı ortalamaları, semantik akıcılıkta ise öbek genişliği puanları Alzheimer grubunda daha düşük çıkmıştır. Kontrol grubu ve Alzheimer grubunun hata örüntüleri bakımından yalnızca fonemik akıcılık testte anlamlı bir farklılık görülmüş, Alzheimer grubu bu testte daha yüksek oranda kategori ihlali gerçekleştirmiştir. Anahtar kelimeler: Sözel akıcılık, öbekleme, geçiş yapma, Alzheimer demans.
Synthesis and biological evaluation of new cholinesterase inhibitors
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder mostly influencing the elderly and causes death due to dementia. The main pathogenic feature connected with the progression of this multifactorial disease is the weakening of the cholinergic system in the brain. Cholinesterase (ChEs) inhibitors are recognized as one of the most promising targets in the treatment of AD. The inhibition of both enzymes has been approved as an appropriate therapeutic strategy to reduce the symptoms of disease and prevent disease progression; as well. The speed of medication explore has quickened detectably during the recent decade. Despite efforts to discover the original drugs, a radical treatment for this disease has not been found yet. A few drugs are approved by Food and Drug Administration to treat symptoms of AD. These medications are not ready to change or anticipate malady progression, they are, rather, palliative in easing the symptoms of malady. Inspired by what previously mentioned and by using simple and efficient synthetic way, 2-(9-acridinylamino)-2-oxoethyl piperazine/piperidine/morpholinecarbodithioate derivatives incorporating 9-aminoacridine and Donepezil like analogues were synthesized for the targeted modulation of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) activity. In general, we have achieved our desired aim, thus, eight derivatives demonstrated a specific and promising action against BChE. Furthermore, compound 4n showed probable inhibitory activity against both enzymes. It has been found that the active compounds are well tolerated in the cytotoxicity test. Possible interactions between the lead compound 4n and BChE enzyme were determined by a docking study. The findings obtained within this thesis will contribute to the development of new and effective synthetic anti-Alzheimer compounds and will ideally encourage future screening against AD.
Fagopyrum esculentum moench'in değişik kısımlarının uçucu bileşikleri, sabit yağ ve biyolojik aktivite açısından değerlendirilmesi
Fagopyrum esculentum Moench bitkisinin Eskişehir-Kütahya geçit iklimi koşullarında yetiştirilen Güneş ve Sumçanka çeşitlerinin yaprak, çiçek, sap, tohum ve kavuz kısımlarının uçucu bileşenleri ve sabit yağ üzerinde kimyasal kompozisyon araştırması gerçekleştirildi. Her iki çeşidin yaprak ve çiçek uçucu yağ ve metanollü ekstreleri biyolojik aktivite değerlendirilmesine tabi tutuldu. Proje kapsamında bitkilerin farklı kısımlarından hidrodistilasyon yöntemi ile uçucu yağları elde edilerek kompozisyonları GC/FID ve GC-MS teknikleri ile araştırıldı. Tüm uçucu yağların ortak özelliği, hekzadekanoik asidin (%32.7-83.6) yağların profilinde dominant olmasıdır. Dodekanoik ve tetradekanoik asitler de yüksek miktarda tespit edildi. Seskiterpen bileşiklerden hekzahidrofarnesil aseton tüm yağlarda saptanırken, trans-kalamenen (%8.3) sadece Güneş çeşidinin yaprağında tespit edildi. Yetiştirme sürecinde arazi şartlarında HS-SPME tekniği uygulanarak canlı bitkinin ürettiği uçucu bileşenleri incelenmiş olup, metil palmitat her iki çeşitte yüksek miktarda bulundu. Bitkinin topraküstü kısmından Folch metodu ile sabit yağ asitleri elde edilerek kompozisyonları gaz kromatografi yöntemiyle araştırıldı. Palmitik (%25.5), linoleik (%17.6) ve linolenik (%25.4) asit ana bileşikler olarak saptandı. Her iki çeşidin çiçek ve yapraklarından metanol kullanılarak maserasyon yöntemiyle elde edilen ekstrelerde toplam fenolik ve toplam flavonoit bileşiklerin miktarları spektrofotometrik olarak tayin edildi. Uçucu yağ ve ekstrelerin in vitro deneylerde serbest radikal süpürme ve demir indirgenme etkileri araştırılarak antioksidan aktiviteleri değerlendirildi. İnce Tabaka Kromatografisi- Otografi ve Ellman metotlarıyla uçucu yağ ve ekstrelerin asetilkolinesteraz enzimi üzerine etkileri araştırıldı. Uçucu yağların serbest radikal süpürme etkisi zayıf olarak (%Inh 9.5-19.9) tespit edilirken, metanollü ekstrelerin yüksek aktivite (IC50 0.019-0.173 mg/mL) gösterdiği saptandı. Yaprak uçucu yağların en etkin (% Inh. 63.9-65.8) şekilde AChE enzimini inhibe ettiği tespit edildi. Anahtar kelimeler: Fagopyrum esculentum, Uçucu yağ, Yağ asitleri, Aktivite, GC-MS.
The frequency of alzheımer related dementıa ın patıents wıth pseudoexfolıatıon syndrome
PURPOSE: To investigate the frequency of Alzheimer related dementia in patients with pseudoexfoliation syndrome (PES).MATERIAL AND METHODS: 67 patients with pseudoexfoliation syndromeand 67 control individuals who was similar to the patients group for age, gender and educational background were compared for the possibility of Alzheimer related dementia ( according to the criterias of DSM-IV-TR). The effects of cataract, glaucoma and systemic diseases over the dementia were evaluated in patients with PES and control group.RESULTS: The frequency of Alzheimer related dementia was higher statistically in patients with PES (p=0.0001). The frequency of dementia in patients who had cataract was higher than patients who hadn?t (p=0.0003). There was no association between systemic diseases and dementia (p>0.05). Furthermore, there was no difference for the frequency of dementia between patients who had glaucoma and who hadn?t in patients with PES (p=0.953).CONCLUSION: The statistically significant increased frequency of Alzheimer related dementia in patients with PES is important for a possible association between PES and Alzheimer disease.Key Words: Pseudoexfoliation syndrome, Alzheimer related dementia, Cataract, Glaucoma.
Türk popülasyonunda ACAN geni VNTR polimorfizmi ile Alzheimer hastalığı arasındaki ilişkinin araştırılması
Alzheimer hastalığı, en yaygın demans türü olup nöronların dejenere olmasına neden olan multifaktöriyel bir hastalıktır. Giderek dünya nüfusunun büyük bir bölümünü etkileyen Alzheimer hastalığı sinsi bir şekilde ilerlemektedir. Hastalığın patolojisinde amiloid plaklar ve nörofibril yumaklar yer almaktadır. Genetik olarak APP, PSEN1, PSEN2 genlerindeki mutasyonlar ve APOE varyantları hastalığın ortaya çıkmasında rol oynamaktadır. Hastalığın kesin tanı ve tedavisi bulunmamaktadır. Ölüm sonrası beynin incelenmesi sonucu kesin tanı konulabilmektedir. Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçlar sadece hastalığın semptomlarını hafifletmeye yöneliktir. Hâlihazırda kullanılan biyobelirteçler tanı ve tedavi için yeterli düzeyde değildir. Hastalığın patofizyolojisinde yer alan faktörlerin kapsamlı şekilde araştırılması hastalığın daha iyi anlaşılabilmesi, tanı ve tedavisinin daha sağlıklı yapılabilmesi için büyük önem taşımaktadır. Çalışmamızda ACAN genindeki VNTR polimorfizminin Alzheimer hastalığı ile ilişkisi araştırılmıştır. ACAN geninde bulunan VNTR polimorfizmi genellikle disk dejenerasyonları ile ilişkilendirilmiştir. Ancak ACAN geninin kodladığı agrekan proteini beyinde perinöral ağların (PN) yapısına katılmaktadır. Çalışmalarda PN'lerin, Alzheimer patogenezinde yer alan amiloid plaklar ve nörofibril yumakların nöronlara zarar vermesini engellediği görülmektedir. Çalışmamızda 102 Alzheimer hastası ve 101 sağlıklı bireylerden alınan kan örnekleri incelenmiştir. Alzheimer hastalığı ile ACAN VNTR polimorfizmi arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur (p=0.000). Hasta grubunda 30R ve 31R allelleri, kontrol grubunda ise 33R allelli en çok tekrar eden allellerdir. Aynı zamanda 13R, 21R, 24R gibi daha kısa alleller hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla daha fazla tekrar etmektedir. Yaptığımız çalışma ile Alzheimer hastalığı ve ACAN genindeki VNTR polimorfizmi arasındaki ilişki ilk defa araştırılmıştır. İlişkinin daha net anlaşılabilmesi için farklı popülasyonlarda ve daha büyük örneklem grupları ile çalışma yapılması gerekmektedir.
Acil servise başvuran alzheimer hastalarının başvuru şikayetlerine göre prospektif olarak değerlendirilmesi
Bu çalışmanın amacı, acil servislere (AS) başvuran Alzheimer hastalarının, başvuru nedenlerinin analizidir. Çalışma, 01.07.2021-01.07.2022 tarihleri arasında Bursa Uludağ Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi, Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi ve Bursa Şehir Hastanesi acil servislerine başvuran ve Alzheimer hastalığı (AH) olan hastalar üzerinde prospektif olarak yürütüldü. Araştırma kapsamına 103'ü erkek (%41,5) ve 145'i kadın (%58,5) olmak üzere toplam 248 hasta alındı. Bu hastaların ortalama 4,58±3,68 yıldır AH tanısı olduğu tespit edildi. Başvuru nedenleri incelendiğinde en sık üç şikayetin sırasıyla genel durum bozukluğu (%18,9) dispne (%15,7) ve ateş yüksekliği (%14,1) olduğu görüldü. En az bir konsültasyon istenen hasta sayısı 202 (%81,5) olduğu, en sık konsültasyon istenen üç kliniğin göğüs hastalıkları, dahiliye ve nöroloji olduğu saptandı. Hastaların AS'de aldıkları en sık üç tanının sırasıyla pnömoni (%17,7), iskemik serebrovasküler hastalık (SVH) (%10,3) ve üriner sistem enfeksiyonu (%9,3) olduğu belirlendi. Hastaların 42,7'sinin klinik, %18,1'inin yoğun bakım ünitelerine yatışının yapıldığı belirlendi. En sık yatış yapılan üç bölümün göğüs hastalıkları, dahiliye ve nöroloji olduğu görüldü. Bu süreçte AS'de kalma süreleri ortalama 7,93±5,93 saat olduğu hesaplandı. Sonuç olarak AS'ye başvuran Alzheimer hastalarına en sık konan tanıların sırasıyla pnömoni, iskemik SVH ve üriner sistem enfeksiyonu olduğu; yaş ilerledikçe AS'ye başvurma sıklığının arttığı ve başvuran tüm hastaların yarısından çoğunun yatış endikasyonu olduğu tespit edilmiştir.
Demans hastalarında retina nörodejenerasyonunun bilişsel fonksiyonlarla ilişkisinin PET-BT ile değerlendirilmesi
Alzheimer Hastalığı(AH), dünya genelinde 46,8 milyondan fazla insanı etkilemekte olup; 2050 yılında bu sayının 131,5 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir. Küresel ölçekte artış gösteren AH'nın prevalansı nedeniyle popülasyonun genelinde uygulanabilecek düşük maliyetli ve uygulanması kolay biyobelirteçler araştırılmaktadır. Çalışmamızda düşük maliyetli, uygulanması kolay, erişilebilir bir görüntüleme yöntemi olan optik koherens tomografinin(OKT)'nin AH'da tanısal değerini araştırmayı amaçladık. Araştırmaya DSM-5 tanı ölçütlerine ve Ulusal Yaşlanma Enstitüsü-Alzheimer Birliği (NIA-AA) tarafından yayınlanan tanı kriterlerine göre AH'na bağlı hafif demans tanısı konulan hastalar ile kontrol grubu olarak bilişsel bozukluğu olmayan gönüllüleri içeren toplam 62 kişi dahil edilmiştir. Hasta ve kontrol grubundaki bireyler eğitim durumuna göre belirlenmiş Standartize Mini Mental Test(SMMT) ile değerlendirilmiştir. Ayrıca hasta grubundaki bireylere Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği uygulanmıştır(KDS). Tüm çalışma katılımcılarının ayrıntılı oftalmolojik muayeneleri ve optik koherens tomografi(OKT) incelemeleri yapılmıştır. OKT ile retinal sinir lifi tabakası(RSLT) kalınlıkları ölçülerek, gruplar arasında karşılaştırmalar yapılmıştır. Hasta grubundaki bireyler FDG-PET ile görüntülenerek AH'na tipik olarak kabul edilen bölgelerdeki(prekuneus, posterior singulat korteks, parietal korteks, temporal korteks) hipometabolizma belirlenmiştir. PET'de hipometabolizma saptanan bölgeler ile OKT'de RSLT kalınlığında incelme saptanan kadranlar arasındaki ilişki incelenmiştir. Bu iki görüntüleme yöntemi ile elde edilen sonuçlar arasındaki korelasyon değerlendirildiğinde; sağ göz superior temporal(ST) kadrandaki RSLT kalınlığındaki incelme ile sağ ve sol prekuneus, sağ ve sol superior parietal korteks ve sol inferior parietal korteks arasında istatistiksel olarak anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki belirlenmiştir (p<0,05). Sağ göz ortalama RSLT kalınlığındaki incelme ile sağ ve sol superior parietal korteks arasında istatistiksel olarak anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki bulunmuştur (p<0,05). Sol göz superior nazal(SN) kadrandaki RSLT kalınlığındaki incelme ile sağ ve sol prekuneus, sağ ve sol superior parietal korteks ile sağ ve sol posterior singulat korteks arasında istatistiksel olarak anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki belirlenmiştir (p<0,05). Sol göz ortalama RSLT kalınlığındaki incelme ile sol superior parietal korteks arasında istatistiksel olarak anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki bulunmuştur (p<0,05). Çalışmamızda; FDG PET'de AH'na tipik olarak kabul edilen bölgelerde saptanan hipometabolizma ile OKT'de RSLT kalınlığında incelme saptanan kadranlar arasında anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki saptamamız (p<0,05), AH'nın tanısında OKT'nin belirteç olarak rol oynayabileceği hipotezini desteklemektedir.
Alzheımer hastalığına karşı moleküler modelleme yöntemi kullanılarak yeni inhibitörlerin dizayn edilmesı ve farklı in silico yöntemler kullanılarak bu inhibitörlerin ilaç benzerlik ve admet profillerinin değerlendirilmesi
Alzheimer hastalığı amiloid beta birikimi, tau hiperfosforilasyonu ve kolinerjik iletimin azalmasıyla karakterize multifaktöriyel bir hastalıktır. Buradan hareketle bu tez çalışmasında sinnnamaldehit ve vanilinin Schiff bazları ve amin türevlerinin asetilkolinesteraz (AChE), bütirilkolinesteraz (BChE), beta sekteraz (BACE1), glikojensentazkinaz 3 beta (GSK3ß), histondeasetilaz 2 ve 6 enzimleri üzerindeki inhibitör etkisi değerlendirilmiştir. Öncelikle "Swiss Target Prediction ve Similarity Ensembl Approach" araçlarıyla etken maddelerin belirlenen enzimlerin hangilerini hedefledikleri belirlenerek "Autodock 4.2.2" yazılımı ile moleküler docking ve ilaç benzerlik-toksiloji analizleri yapılmıştır. Analizler sonucunda tüm bileşiklerin en az iki hedef enzim üzerinde inhibitör etki yaptığı görülmüştür. Ayrıca tüm bileşiklerin Lipinski'nin 5 kuralına uyduğu ve toksikolojik sınırlarda olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak bileşiklerin çoklu ilaç stratejisinde değerlendirilebileceği ve nöroprotektif olarak anti-Alzheimer ajanı olarak kullabilecek düzeyde olduğu düşünülmektedir.
Skopolamin ile oluşturulan deneysel alzheimer modelinde mitokinon etkilerinin araştırılması
Deneysel Alzheimer modeli oluşturulan çalışmamızda, 250-300 gram ağırlığında, 6- 28 haftalık, erkek Sprague Dawley sıçanların kullanıldı. Sonrasında deneysel Alzheimer modelinde bir mitokondrial anti-oksidan olan mitokinonun , biyokimya, beyin dokusu, kognitif ve bellek fonksiyonları üzerine etkileri , diğer ilaçlarla sinerjistik etkileri ve yan etkileri incelendi. Çalışma 37 erkek sprague dawley sıçanıyla tamamlandı. Laboratuar tetkiklerinde tedavi grubundaki sıçanların hipokampüs dokularından alınan öreneklerde, TAS değerleri anlamlı derecede yüksek bulunurken, TOS değerleri diğer gruplara göre anlamlı derecede düşük bulundu. İnflamasyon verilerinde de mitokinonun , IL6 ve TNF alfa değerlerini anlamlı şekilde düşürdüğü görülürken, tedavi grubunda MDA değerlerinde de anlamlı derecede iyileşme görüldü. Davranış deneylerindeyse ; tedavi grubundaki sıçanların bellek fonksiyonlarında belirgin iyileşme gözlendi fakat çoğu istatistiksel olarak anlamsızdı. Bellek fonksiyonunun başka bir göstergesi olan platformu bulma mesafesinde, tedavi grubu istatistiksel olarak anlamlı derecede daha iyi görüldü. Probe günü verilerinde, bilişsel ve kognitif fonksiyonların bir göstergersi olan S3 zonunda kalma süreleri tedavi gruplarında daha iyi olsa da, istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.Deneysel Alzheimer modelinde etkilerini denediğimiz çalışmamız ise literatürde bir ilk olarak görülmektedir. Bulduğumuz olası pozitif etkileri ve hali hazırdaki Alzheimer ilaçlarıyla birlikte kullanılabilir görülmesi , Alzheimer Hastalığı ve olası proflaksisi açısından ümit vadetmektedir. Günümüzde, geriatride en büyük sorunlardan biri olan; demans hastalığına etkilerinin başka çalışmalarla da pekiştirilmesi ve daha büyük örneklem gruplarında denenmesi kanımızca uygun olacaktır.
Alzheimer hayvan modelinde cucurbitacin E ve I'nin TAU fibrillerinin birikimine neden olan oksidatif mekanizmadaki enzimlerin inhibe edilmesinde kullanılması, ilgili genlerin ekspresyonunun ölçülerek hafıza kaybına etkisinin incelenmesi
Bu çalışmada, Alzheimer hayvan modelinde Cucurbitacin E ve I'nın TAU fibrillerinin birikimine neden olan oksidatif mekanizmadaki enzimlerin inhibe edilmesinde kullanılması, ilgili genlerin ekspresyonunun ölçülerek hafıza kazanımına etkisinin incelenmesi amaçlanmıştır. Alzheimer hastalığı ortalama yaşam ömrünün uzamasıyla yaşlı popülasyonda sıklıkla görülen, nedenleri tam anlaşılamamış ve tedavisi bulunmayan progresif nörodejeneratif hastalıktır. Alzheimer hastalığının moleküler patolojisine baktığımız zaman karşımıza amiloid plak ve nörofibril yumaklar çıkmaktadır. Hastalığın şiddetinin arttığı dönemlerde ise bu iki patoloji içinde TAU proteinleri açısından zengin olan nörofibril yumakların daha fazla tespit edildiği gözükmektedir. Bu yüzden bu çalışmada, Cucurbitacin E (CuE) ve I (CuI)'nın Alzheimer hastalığının taklit edildiği hayvan modelinde TAU protein birikimimin engellenmesi veya yavaşlatılmasına katkısının araştırılması ve bilişsel testlerle desteklemek üzere Alzheimer hastalığının tedavi edilmesi amaçlandı. Bu amaçla fizyolojik ve morfolojik olarak insan genetiğine daha yakın olan Sprague Dawley dişi sıçanlar seçildi (225-250 gr). Hayvanlar her grupta 6 hayvan olmak üzere rastgele 6 gruba ayrıldı (N= 36). Gruplar;1- Kontrol, 2- Stereotaksik, 3- Stereotaksik+aCSF (yapay beyin omurilik sıvısı), 4- Stereotaksik+Okadaik asit (OKA), 5- Stereotaksik+OKA+CuE+I (düşük doz), 6- Stereotaksik+OKA+CuE+I (yüksek doz) Motor fonksiyonarı için rotarod testi, bilişsel geri kazanımın tespitinde morris su labirenti ve anksiyete durumunun belirlenmesinde yükseltilmiş artı labirent testi kullanıldı. Hipokampus dokusu çıkarıldı ve TAU protein birikimindeki değişiklikler immünohistokimyasal olarak tespit edildi. COX1, COX2 ve TAU protein seviyeleri western blot ile gösterildi. COX1 ve COX2' nin gen ekspresyon seviyeleri ise kantitatif Real-Time PCR ile belirlendi (qPCR). İstatistiksel olarak karşılaştırmalar tek yönlü ANOVA ile post-hoc analizler Tukey testi kullanılarak yapıldı. Sonuçlar CuE+I'nın Alzheimer TAU patolojisini düzenleyerek hafızanın geri kazanımında etkili olabileceğini ve tedavi amaçlı kullanılabileceğini göstermiştir.
The use of cucurbitacin I in the inhibition of enzymes in the inflammatory mechanism that causes the accumulation of tau fibrils in an alzheimer animal model, and the investigation of its effect on memory acquisition by measuring the expression of the relevant genes
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease. Phytochemicals have potential effective in the treatment of neurological diseases. Neurofibrils cause neuronal losses and contribution to the inflammation process in AD. In this thesis, the effect of cucurbitacin I (CuI) on hippocampal TAU accumulation, TDO2, and Nf-B genes expressions and gain of cognitive functions were investigated in an okadaic acid-induced AD rat model. 36 Sprague Dawley female rats (200-250 g) were divided into 6 groups (6 animals in each group). Groups; Control, artificial cerebrospinal fluid (aCSF), stereotaxic, stereotaxic+aCSF, stereotaxic+aCSF+CuI (2mg/kg), stereotaxic+aCSF+CuI (4mg/kg). Morris water maze (MWM) and the elevated plus maze test (EPM) were used for cognitive and anxiety analysis. Detection of hippocampal deposition of TAU fibrils was performed by immunohistochemical analysis. Expressions of two genes were analyzed by quantitative real-time PCR (qPCR) and protein expressions by western blotting. One-way ANOVA was used for statistical analyses. The results suggest that CuI may have therapeutic potential in the hippocampal reduction of TAU with the contribution of TDO2 and NF-B genes and acquisition of cognitive functions.
Alzheimer demansında teta burst stimülasyonun bilişsel işlevlere etkisinin değerlendirilmesi
Alzheimer hastalığı (AH), demansın en sık rastlanan türü olmasının yanı sıra ortaya çıkma sıklığı yaş ile doğru orantılı olarak artan primer dejeneratif demanslardan biridir. Günümüzde AH için geliştirilmiş olan ve hastalığı tamamen ortadan kaldırdığı saptanmış kesin bir tedavi yolu bulunmamaktadır. Bu hedefte başvurulan farmakolojik yöntemler yetersiz kalabilmekte ve nonfarmakolojik tedavi yöntemlerinin kullanımı her geçen gün önem kazanmaktadır. Kullanılan nonfarmakolojik yöntemlerden biri Transkraniyal Manyetik Stimülasyondur. AH tanılı hastalarda yaptığımız bu çalışmada özel bir stimülasyon paternine sahip iTBS protokolü ile DLPFC bölgesine uygulanan 10 seanslık tedavi sonucunda nörobilişsel fonksiyonlardaki değişimi psikometrik testlerle saptamak istedik. Çalışmamıza 63-90 yaş aralığında olan 28 hafif evre hasta dahil edildi. Çalışmada 14 hasta gerçek stimülasyon tedavisi alırken 14 hasta ise sham grubunu oluşturmuştur. Her iki grup protokol öncesi ve sonrası öğrenme ve bellek, karmaşık dikkat, yürütücü işlevler, lisan, algısal-motor işlevler açısından değerlendirildi. Uygulanan SMMT, Stroop Testi, Saat Çizme Testi, ADAS-Cog testleriyle birçok nörobilişsel alanda gelişme olduğu görüldü. iTBS protokolünün Alzheimer Hastalığındaki etkileri göz önünde bulundurulduğunda daha fazla araştırılmayı hak etmektedir. Nörobilişsel testlerle saptanan bu değişimin nörogörüntüleme ve biyobelirteçlerde de değişime sebep olup olmadığının araştırılması gerekmektedir.
Timokinon tedavisinin sporadik alzheimer modeli oluşturulmuş sıçan beyin dokusundaki mikroRNA ve mRNA ekspresyonu üzerindeki etkisinin araştırılması
Alzheimer hastalığı en sık rastlanan nörodejeneratif hastalıklardan birisidir. Hafıza ve öğrenme kontrolünün gerçekleştiği hipokampüs bölgesinde sinaptik yetmezlik, nöron hasarı ve nöron kaybı Alzheimer hastalığının nöropatolojik bulguları arasında sayılabilir. Moleküler boyutta incelendiğinde ise nöronların ölümüne ve sinaptik bağlantılardaki bozulmalara bağlı olarak apoptoz, nörogenez, hücre bölünmesi ve döngüsü, sağ kalım vb. yolaklarda gen düzeyinde ve protein düzeyinde bir çok regülasyon meydana gelmektedir. Ayrıca hücre fonksiyonunun epigenetik seviyede kontrolünde büyük önemi olduğu bilinen mikroRNA'ların Alzheimer hastalığında da etkili olduğu, hastalık süreciyle birlikte tekrardan düzenlendiği hem insan hem de hayvan çalışmalarıyla gösterilmiştir. Timokinon (TQ), Nigella sativa (çörek otu) bitkisinde %18.4-24 oranında bulunan en önemli biyoaktif bileşendir. Daha önce yapılan birçok çalışmada TQ'nun anti-oksidatif, anti-inflamatuar, anti-kanserojenik gibi pek çok yararlı etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Benzer şekilde nörolojik bozuklukların patolojilerinde TQ'nun nöroprotektif etkili bir bileşik olduğu bildirilmektedir. Aynı zamanda in vitro yapılan çalışmalarda TQ'nun Alzheimer hastalığına karşı nöroprotektif etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Fakat literatürde TQ'nun moleküler etki mekanizmasına dair in vivo çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle çalışmamızda, Amiloid beta (Aβ) ve Streptozotosin (STZ) ile indüklenen sporadik Alzheimer modellerinde Timokinon tedavisinin etkinliğinin karşılaştırılmasını ve bu modellerden elde edilen hippocampus dokularında TQ'nun ilgili genlerin ve mikroRNA'ların ekspresyon düzeylerindeki etkisini araştırmayı amaçladık İnanıyoruz ki elde ettiğimiz veriler, TQ'nun henüz tedavi edici bir ilaca sahip olmayan Alzheimer hastalığında aday molekül olma potansiyeline ışık tutacaktır.
6-paradol molekülünün amiloid beta enjeksiyonu ile oluşturulmuş alzheimer hastalığı modelindeki nöroinflamatuvar ve nöroprotektif etkilerinin araştırılması
Alzheimer hastalığı (AH) insanlarda yaşla birlikte görülen ilerleyici bir demans türüdür. Hastalığın ilerlemesinde mikroglia aktivasyonuna bağlı oksidatif stresin artmasının etkili olabileceği düşünülmektedir. Yapılan çalışmalar zencefil metabolitlerinden olan 6-Paradol'un hafıza üzerinde olumlu etkilere sahip olduğu ve mikroglia aktivasyonuna bağlı olarak artan nöroinflamasyonu azalttığı göstermiştir. Bu nedenle, bu çalışmada, amiloid beta (Aβ1-42) enjekte edilerek oluşturulmuş AH modeli sıçanlarda 6-Paradol kullanımının nöroprotektif ve anti-nöroinflamatuvar etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu çalışmada 33 adet erişkin sıçan (12 aylık) 5 gruba ayrıldı; sağlıklı kontrol (n=6, hiçbir işleme tabi tutulmayan), Sham kontrol (n=6, beyin içi enjeksiyonla (i.c.v) Aβ1-42 çözücüsü (5 µL) verilen), Aβ1-42 (n=9, hipokampüse i.c.v yolla 5 µL Aβ1-42 verilen), Pozitif kontrol (n=6, hipokampüse i.c.v yolla 5 µL Aβ1-42 verilen ve 21 gün donepezil (2mg/kg) tedavisi uygulanan), 6-Paradol (n=6, Aβ1-42 verilen ve 2 hafta boyunca 6-Paradol (5 mg/kg) tedavisi uygulanan). İki haftalık tedavi sonrasında davranış testleri yapıldı. Daha sonra sıçanlar sakrifiye edilerek histolojik ve moleküler çalışmalar gerçekleştirildi. Yapılan analizler sonucunda Aβ1-42 ile AH modeli oluşturan grubun Morris su tankında ve pasif sakınma ile yapılan deneylerde kontrol grubuna göre geç öğrendiği ve uzun dönem belleğinde bozulmanın olduğu, 6-Paradol'ün öğrenme ve bellek üzerinde etkili olmadığı gözlemlendi. Hematoksilen ve eozin ile yapılan çalışmalarda kontrol grupları ve pozitif tedavi grubuna (donepezil) ait beyin dokularının histolojik yapılarının birbirine benzer ve sağlıklı olduğu izlendi. Ancak Alzheimer oluşturulan Aβ1-42 ile 6-Paradol grubuna ait kesitlerde bazı nöron hücrelerinin nükleuslarının düzensiz ve piknotik olduğu görüldü. Ayrıca 6-Paradol grubuna ait beyin dokusunda vakuolizasyon olduğu dikkati çekti. Nissl boyama ile yapılan hücre sayımlarında hipokampüsün CA1 bölgesinde Aβ1-42 verilen grupta hücre sayısında anlamlı bir azalışın olduğu tespit edildi (p<0.05). Donepezil ve 6-Paradol verilen tedavi gruplarında hücre sayısında artış görüldü. Amiloid plakların varlığını gösteren Kongo-red boyamasında ise amiloid plakların sayısında tedavi ile birlikte bir değişim saptanmadı. Western blot ile yapılan protein ekspresyon çalışmalarında ise apoptozun Aβ1-42 verilen grupta arttığı ve tedavi gruplarında ise anlamlı bir şekilde azaldığı gözlendi. Mikroglia aktivasyonu ile ilişkili olan fraktalkin ve fraktalkin reseptörü ekspresyonlarına bakıldığında Aβ1-42 verilen grupta fraktalkin miktarında herhangi bir değişim gözlenmezken fraktalkin reseptöründe anlamlı bir artışın olduğu (p<0.05) ve bu artışın 6-Paradol ile düzeldiği gösterildi. Alzheimer göstergesi olan fosforile Tau ve PSEN1 miktarı Aβ1-42 ile artarken 6-Paradol kullanımı ile bu proteinlerin konsantrasyonları kontrol seviyelerine geriledi. BACE ve reelin proteinlerinde ise gruplar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmedi. Sonuç olarak, 6-Paradol kullanımı mikroglia ile ilişkili proteinlerde bir düzelmeye sebep olduğundan anti-inflamatuvar etki göstermektedir.
Sıçanlarda oluşturulan ligatür indüklü deneysel periodontitis ve tedavisinin beyindeki nörodejenerasyon ve nöroenflamasyon üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Nöroenflamasyon Alzheimer hastalığı (AH)'nın patolojisinde önemli bir rol oynar ve sistemik enflamasyona bağlı olarak oluşabilir. Periodontal hastalığa bağlı olarak meydana gelen enflamasyon AH ile ilişkili nöroenflamasyonu arttırabilir. Bu çalışmanın amacı, deneysel periodontitis ve AH oluşturulan sıçanlarda periodontal hastalığın ve cerrahi olmayan periodontal tedavi (COPT)'nin davranışsal parametreler, beyin dokusundaki nörodejenerasyon ve nöroenflamasyon üzerine etkisini araştırmaktır. Bu çalışmada 64 adet Sprague Dawley sıçan kullanıldı. 28 adet sıçanda beyin içi streptozosin enjeksiyonu ile AH oluşturuldu. 32 adet sıçanda üst sol 2. azı dişlerine 4/0 ipek sütur bağlanarak deneysel periodontitis oluşturuldu. Periodontitis oluşturulan 32 adet sıçanın 16'sına CHX jel uygulaması ile COPT yapıldı. Tüm sıçanların periodontal parametreleri deneysel periodontitisin oluşturulmasından önce (0. gün), süturlar uzaklaştırılmadan hemen önce (21. gün) ve COPT sonrası (41. gün) değerlendirildi. Tüm sıçanlara pasif sakınma ve Morris su labirenti testi yapılarak davranışsal parametreleri değerlendirildi. Sıçanların yarısı 21. gün, diğer yarısı 41. gün sakrifiye edilerek hipokampüs, beyin omurilik sıvısı (BOS) ve serum örnekleri alındı. Alınan örneklerde Nod benzeri reseptör protein 3 (NLRP3) ve hiperfosforile tau (p- tau) seviyeleri ELISA yöntemi ile değerlendirildi. Sıçanlardan alınan maxilla örneklerinde alveoler kemik kaybı morfometrik analiz ile ölçüldü. Alzheimer ve alzheimer+periodontitis oluşturulan sıçanlarda pasif sakınma test sonuçlarının kontrol grubuna göre daha kısa (p<0.05), Morris su labirenti test sonuçlarının daha uzun olduğu (p<0.05), diğer taraftan, alzheimer+periodontitis oluşturulan sıçanlarla sadece alzheimer oluşturulan gruplar arasında farklılık olmadığı belirlendi (p>0.05). İlave olarak, CHX jel uygulaması ile COPT uygulaması yapılan grupların pasif sakınma ve Morris su labirenti test sonuçlarının kontrol grubu ile benzer olduğu tespit edildi (p>0.05). BOS p-tau seviyelerinin sadece alzheimer ve alzheimer+periodontitis oluşturulan gruplar arasında farklı olmadığı (p>0.05), hipokampüs p-tau seviyelerinin ise alzheimer+periodontitis gruplarında sadece alzheimer oluşturulan gruplara göre daha yüksek olduğu (p<0.05) tespit edildi. Diğer taraftan, BOS, hipokampüs ve serum NLRP3 düzeyleri gruplar arasında farklı değildi (p>0.05). Çalışmamızın sınırları dahilinde, periodontitisin AH'nı şiddetlendirmediği diğer taraftan, mevcut periodontal hastalığın tedavi edilmesinin AH'nın davranışsal parametrelerinde iyileşme sağlayarak AH'nın ilerlemesini yavaşlatabileceği sonucuna varıldı.
Periodontal sağlık durumunun alzheimer hastalığı ile ilişkisinin incelenmesi
Alzheimer hastalığı patogenezi hakkında çok şey bilinmesine rağmen, halen kesin bir tedavisi olmayan hastalıktır. Bu nedenle, hastalığın risk faktörlerinin doğru değerlendirilmesi hastalığın önlenmesinde önem kazanmaktadır. Periodontal hastalık gibi kronik enflamatuvar hastalıkların, Alzheimer hastalığının başlangıcını ve ilerlemesini hızlandırabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle bu çalışmanın amacı, mevcut periodontal durumun Alzheimer hastalığının ilerleme hızı üzerine etkisini araştırmaktır. Klinik Demans Derecelendirme Ölçeğine göre Evre 1 (n=42), Evre 2 (n=29) ve Evre 3 (n=19) olmak üzere üç gruba ayrılan 90 Alzheimer hastası çalışmaya dahil edildi. Hastaların başlangıç ve 6. aydaki bilişsel durumları Standardize Mini Mental Test (SMMT) ile değerlendirildi. Klinik muayenede plak yüzdesi (PY), sondalamada kanama yüzdesi (SKY), sondalanabilir cep derinliği (SCD), klinik ataşman seviyesi (KAS) değerleri ve diş sayısı kaydedildi. Bireylerin mevcut oklüzal ilişki durumu Eichner İndeksi kullanılarak değerlendirildi ve hastalar Tip 1, Tip 2 ve Tip 3 olarak sınıflandırıldı. Çalışmadaki 90 Alzheimer hastasının 65'i periodontitis olan dişli bireylerden ve 25'i aktif periodontal hastalığı olmayan dişsiz bireylerden oluştu. Gruplar arasında Alzheimer hastalarının yaşları açısından anlamlı fark olduğu (p<0.05) diğer taraftan, cinsiyet açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı belirlendi (p>0.05). SMMT puanları ve SMMT puan değişimi (∆SMMT) tüm katılımcılarda ve ayrı olarak dişli Alzheimer hastalarında değerlendirildiğinde gruplar arasında anlamlı fark olduğu tespit edildi (p<0.05). Diğer taraftan, dişsiz Alzheimer hastalarına ait ∆SMMT'nin gruplar arasında farklı olmadığı belirlendi (p>0.05). Dişli Alzheimer hastalarında SKY, Evre 3 Alzheimer grubunda diğer gruplara göre; KAS değeri Evre 3 ve Evre 2 Alzheimer hastalarında Evre 1 Alzheimer hastalarına göre anlamlı olarak daha yüksekti (p<0.05). İlave olarak, SCD değerlerinin Evre 3 Alzheimer hastalarında Evre 1 Alzheimer hastalarına göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu belirlendi (p<0.05). ∆SMMT ile SKY (r=0.308, p=0.013) ve SCD (r=0.275, p=0.027) arasında pozitif ilişki olduğu tespit edildi. Alzheimer hastalığının evresi, yaş, periodontal hastalık varlığı ve C-reaktif protein seviyesinin ∆SMMT üzerine etkisi birlikte değerlendirildiğinde bireylerin Evre 2 ve Evre 3 Alzheimer grubunda olmalarının, yaş değişkeninin ve periodontal hastalık varlığının anlamlı düzeyde etkisi olduğu belirlendi (p<0.05). Çalışmamızın sınırları dahilinde, periodontitis varlığının Alzheimer hastalığının şiddetini ve hastalığın ilerleme hızını artırabileceği sonucuna varılabilir. Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, periodontal hastalık, periodontitis, oklüzyon, çiğneme
Assessment of β-asecretase and some parameters in type 2 diabetes mellitus
Numerous pathogenetic factors are related to diabetes and Alzheimer's disease. Adiponectin shortage is associated with chronic inflammation, oxidative stress, adiponectin deficiency, and plasma-site APP expression. The coexistence of these two diseases in many individuals could be explained by cleaving enzyme 1 activity and vascular injury. This study looked at β-site APP Cleaving enzyme 1 and various biochemical markers in diabetic type 2 individuals with and without Alzheimer's disease. The research included 90 patients. Thirty healthy control volunteers were disease-free and shared similar demographic features. The study revealed that patients with both diseases had the highest mean levels of β-secretase, while those without treatment had the lowest. The patients' mean age and weight were higher than the control group's, but the length was not significantly different. A high statistically significant of SOD, catalase, Vitamin C, uric acid, GSH, FBS, K, and Zn when compared to controls, while albumin, MDA, Insulin, and HbA1c and sodium there is a no-significantly difference. There was an association between β-secretase with SOD, Vitamin C, and MDA. While there was no association with Catalase, Albumin, Uric acid, GSH, FBS, Insulin, HbA1c Na, K, and Zn. Also indicated that decrease levels of β-asecretase with age.
The investigation of the inhibitory potentials of some polyphenols for acetylcholinesterase activity
The AChE enzyme is the primary subject of this work. Acetylcholinesterase inhibitors are used as appropriate medications and toxins because they interact with the enzyme as their primary target. Therefore, investigating the potential of polyphenols to prevent AChE was the primary aim of this research. There have been studies on molecular docking, and the ability of compounds to inhibit the AChE enzyme was tested. Results from in vitro and silico experiments suggested that the 3 compounds could function as AChE inhibitors. "(2R,3S)-3,5,7-tris(benzyloxy)-2- (3,4-bis(benzyloxy)phenyl) chromane " compound showed adequate drug-like properties and potent inhibitory properties against the enzyme, with IC50 values of 13.59 μM, " (E)-3,5-bis(benzyloxy)-2- (3-(3,4,5-tris (benzyloxy)phenyl)allyl) phenol " compound exhibited preventing action against the enzyme as well, with IC50 values of 15.07 μM and " (2R,3S)-5,7-bis(benzyloxy)-2- (3,4,5-tris (benzyloxy) phenyl) chroman-3-ol" compound with IC50 values of 15.75 μM, the substance exhibited inhibitory properties against the enzyme. Additionally, the Swissadem and pkCSM web servers scanned all compounds' predictive qualities for drug similarity using ADMET.
PC12 hücre hattında Aβ25-35 ile indüklenen hücre sitotoksisitesi ve oksidatif hasar üzerine şikoninin etkileri
Alzheimer Hastalığı (AH) ilerleyici hafıza kaybı ile seyreden, kronik nörodejeneratif bir hastalıktır. Şikonin antioksidan, anti-inflamatuar, anti-trombotik, anti-mikrobial, anti-kanser ve yara iyileşmesi gibi birçok olumlu etkiye sahip olduğu görülmüştür. Bu tez çalışmasında PC12 hücre hattında Aβ25-35 ile oluşturulan AH modelinde şikonin'in Aβ toksisitesine ve sonucunda oluşan oksidatif hasara karşı olası koruyucu etkisinin varlığı araştırılması amaçlanmıştır. Aβ25-35 ve şikonin'in PC12 hücre canlılığı üzerine etkileri MTT [3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5 diphenyl-2H-tetrazolium bromide] yöntemi ile belirlendi. Süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon peroksidaz (GSH-Px), katalaz (CAT) aktiviteleri, malondialdehit (MDA) ve nitrik oksit (NO•) düzeyleri ELISA yöntemi ile analiz edildi. 5µM Aβ25-35 ile azalan hücre viabilitesinin 20 μM şikonin ilavesi ile anlamlı bir şekilde arttığı, Aβ25-35 ile artan NO• ve MDA düzeyleri şikonin ilavesi ile azaldığı, Aβ25-35 ile azalan SOD ve GSH-Px enzim aktiviteleri şikonin ilavesi ile arttığı ve benzer şekilde Aβ25-35 ile azalan katalaz enzim aktivitesi şikonin ilavesi ile arttığı gözlendi. Aβ25-35 ile PC12 hücrelerinde oluşturulan in vitro AH modelinde şikoninin oluşan nöronal sitotoksisite ve oksidatif hücre hasarı üzerine olumlu etkilerini ortaya koymuştur. Böylece, şikoninin AH'ında önemli bir patofizyolojik mekanizma olan Aβ ile indüklenen sitotoksisite ve oksidatif hasarın önlenmesinde potansiyel bir ajan olabileceği düşüncemizi desteklenmektedir.
Astrositlerde amiloid beta uyarımlı enflamasyon modelinde fasudil uygulamasının etkileri
Alzheimer hastalığı bugüne kadar görülen en yaygın nörodejeneratif bozukluktur. Nöropatolojik özellikleri amiloid plak ve nörofibriller yumaklardır. Ancak enflamatuvar süreç Alzheimer hastalığının patogenezinde temel bir role sahiptir. Sitokinler, Alzheimer hastalığında enflamatuvar ve anti-enflamatuvar süreçlerde kilit rol oynamaktadır. Son zamanlarda, çok sayıda apoptoz düzenleyici faktör ve çoklu yollar belirlenmiş ve apoptotik hücre ölümü, Alzheimer hastalığında nöronal kayıp ile ilişkilendirilmiştir. Glial hücreler nöronlara kıyasla oksidatif strese karşı daha dirençli olsalar da, geniş oksidatif stresin glial hücrelerde de apoptotik hücre ölümüne neden olduğu görülmektedir. Rho/kinaz birçok santral sinir sistemi (SSS) hastalığında aşırı aktive olur ve inhibe edilmesinin enflamatuvar ve demiyelinizan hastalıklarda potansiyel tedavi edici ajan olabileceği düşünülmektedir. Fasudil bir rho/kinaz inhibitörüdür ve nöroprotektif etkilere sahiptir. Çalışmada astrosit hücre hattında amiloid beta uyarımlı enflamasyonda fasudil uygulamasının Alzheimer hastalığında farmakolojik bir yaklaşım olup olmayacağı hakkında mevcut literatüre katkı sağlanması amaçlandı. Hücreler kontrol ve amiloid beta olmak üzere iki gruba ayrıldı ve 24 saat süresince 5 μM amiloid beta ile inkübe edildi. Başka bir gruba tedavi amacıyla Rho-kinaz inhibitörü 2.5 μM fasudil eklendi. Hücrelerden izole edilen RNA örneklerinden cDNA sentezi yapıldı. Gerçek zamanlı PCR metodu ile gen ekspresyon analizleri yapıldı. Elde edilen sonuçlara göre amiloid beta uygulanan hücre kültürü örneklerinde TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, Cas-3, Cas-8, Bax, Bcl-2 mRNA ekspresyon düzeylerinde kontrol grubuna göre 2-27 kat artış gözlendi. Fasudil tedavisi ise amiloid beta uyarımlı enflamatuvar ve bazı apoptotik genlerdeki artışı önemli derecede azalttı (p<0.001). Mikroskop incelemeleride fasudilin koruyucu etkisini gösterdi. Sonuç olarak, fasudil ile rho-kinaz inhibisyonu amiloid beta aracılı enflamasyonun baskılanmasında koruyucu etkinliği olan ve tedavide kullanılabilecek bir ajan olabileceği gösterildi. Ancak, ileriki çalışmalara ihtiyaç duyulduğu sonucuna varıldı. Anahtar Sözcükler: Alzheimer hastalığı, Amiloid beta, Fasudil, TNF-α, Cas-3, Cas-8
Astrosit hücrelerinde oluşturulan alzheimer hastalığı modelinde nesfatin-1'in antioksidan etkisi
Alzheimer hastalığı (AH), beynin hippokampus ve korteks bölgelerinde geri dönüşümsüz nöron kaybı ile ortaya çıkan, ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. 65 yaş üstü oluşan demansın en büyük nedenidir. Mikroskobik bulgularda amiloid plak, nörofibril yumakları ve granülovakuolar dejenerasyon saptanmaktadır. AH patogenezinde ilk ortaya çıkan bulgulardan biri de beyin üzerinde oksidatif strese bağlı olarak oluşan değişikliklerdir. Bu çalışmada, bir glia hücresi olan astrositlerde amiloid beta (Aβ) ile oluşturulan AH modelinde yeni tanımlanan anoreksijenik bir hormon olan Nesfatin-1'in hücre canlılığına ve antioksidan etkisine bakıldı. Katalaz (CAT), glutatyon peroksidaz (GSX-Px), süperoksit dismutaz(SOD), malondialdehit (MDA) seviyeleri Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) yöntemiyle ölçüldü. Astrositlerde Aβ ile oluşturulan AH modelinde Aβ, Nesfatin-1, Aβ + Nesfatin-1 ayrı ayrı dozlarda MTT testi ile hücre canlılığı değerlendirildi. Aβ eklenerek oluşturulan modelde hücre canlılığı değeri kontrol grubuna göre %100 iken, Aβ dozu artmasıyla beraber hücre canlılığı değerinde düşüş görülmüştür. 5 uM de %28.5, 7.5 uM de %28.93, 10 uM de %29, 12.5 uM de %30.9 15 uM de ise %32.4 oranında hücre canlılığı değeri düşmüştür. Nesfatin-1 hücre canlılığı üzerine etkisine bakıldığında, düşük dozda (1uM) hücre canlılığında düşüş görülmüş, belirli bir doza (10uM) kadar hücre canlılığında artış olmuş ve bu dozdan sonra hücre canlılığı düşmeye başlamıştır. Aβ uygulandığında hücre canlılığında %41 oranında düşüş görülmüş, nesfatin uygulandığında hücre canlılığında %10.3 artış görülmüş, Aβ ve nesfatin birlikte uygulandığında hücre canlılığıda %6.8 düşüş meydana gelmiştir. Sonuçlar CAT, GSX-Px, SOD antioksidan enzimlerinin Aβ ile azalan değerlerinin, Nesfatin-1'in eklenmesi ile dengelendiğini ve MDA biyoaktif aldehitinin Aβ ile artan değerinin, Nesfatin-1 ile Aβ birlikteyken azaldığını göstermektedir.