Kapesitabinin faredeki kronofarmakokinetiğinin incelenmesi

Sirkadiyan zamanlama sistemi, yaklaşık 24 saatlik bir periyod ile, ilaç farmakokinetiğine ilişkin absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon süreçlerinde değişiklikler oluşturmaktadır. Kronofarmakokinetiğe bağlı olarak hedef dokuların ilacın aktif formuna maruziyeti ve sitotoksisite değişkenlik göstermektedir. Terapötik aralıkları dar olan ve doz kısıtlayıcı yan etkiler gösteren antikanser ilaçlar için farmakokinetikteki uygulama zamanına bağlı değişikliklerin bilinmesi, özellikle önem taşımaktadır. Çalışmamızda kapesitabinin ve metabolitlerinin farmakokinetiğine ilişkin sirkadiyan değişiklikleri ortaya koymak amaçlanmıştır. Bu amaçla ZT1, ZT7, ZT13 ve ZT19 zamanlarında, C57BL/6J soyu erkek farelere oral yoldan 500 mg/kg kapesitabin uygulanmış ve bunu takiben kapesitabin ile 5'DFCR, 5'DFUR, 5'FU metabolitlerinin plazma ve karaciğerdeki farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Ayrıca kapesitabinin metabolizmasında rol oynayan enzim ekspresyonlarındaki zamana bağlı değişiklikler incelenmiştir. Çalışmamızda kapesitabin uygulanan farelerde, kapesitabin, 5'DFUR ve 5-FU'nun plazma Cmaks ve AUC0-6sa değerleri farelerin dinlenme periyodunda (ZT1 ve ZT7) aktivite periyoduna (ZT13 ve ZT19) göre daha yüksek olmuştur (p<0,05). Karaciğer dokusunda da benzer şekilde 5'DFUR ve 5-FU'nun plazma Cmaks ve AUC0-6sa değerleri dinlenme periyodunda aktivite periyoduna göre daha yüksek iken (p<0,05), kapesitabin ve 5'DFCR karaciğer konsantrasyonlarında gruplar arasında anlamlı bir farklılık oluşmamıştır. Ayrıca, CES1, CES2, CDA, UPP2 ve DPD protein düzeylerinde sirkadiyan ritimler gösterilmiştir (p<0,05). Bulgularımız, kapesitabin ile metabolitlerinin farmakokinetiğinde ve kapesitabini metabolize eden enzimlerin düzeylerinde, uygulama zamanına bağlı olarak anlamlı farklılıklar olduğunu göstermektedir. Kapesitabinin farmakokinetiğindeki gün içi farklılıkları mekanizmalarıyla beraber ortaya koyan çalışmamız, antikanser ilaçların kronofarmakokinetiğine ilişkin bilgi birikimine katkı sunmakta ve kronoterapinin gerekliliğini desteklemektedir. Anahtar Kelimeler: Kapesitabin, kronofarmakokinetik, kronoterapi, kanser, sirkadiyan ritimler Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: TDK-2018-30939