Kistik fibrozis hastalarının alevlenme ve remisyon dönemleri plazma sfingomyelin ve seramid düzeylerinin sıvı kromatografisi-kütle spektrometresi ile belirlenmesi ve bazı inflamasyon belirteçleriyle ilişkisinin incelenmesi

Kistik fibrozis (KF); beyaz ırkın en sık rastlanan otozomal resesif geçişli genetik hastalığıdır. KF'de multisistemik bir tutulum olmasına rağmen, akciğerlerde mukus viskozitesinin artması, mukosiliyer klirensin bozulması ve buna bağlı meydana gelen kronik akciğer infeksiyonları mortalitenin en sık sebebidir. KF akciğer hastalığı patogenezi hakkında birçok hipotez vardır. Lipitlerle olan ilişkisi ise anlaşılamamıştır. Sfingolipit metabolitlerinden olan sfingomyelin (SM) ve seramid (SER)'ler birçok hücresel olayda rol oynar. Lipit metabolizmasındaki bozukluklar birçok hastalığın patogeneziyle ilişkilendirilmiş ancak, SER ve SM'lerin hangi patofizyolojik süreçlerde ve nasıl rol aldıkları aydınlatılamamıştır. YKL-40, makrofajlardan salgılanan kitinaz benzeri bir glikoproteindir. Fizyolojik rolü tam bilinmemektedir. Kronik inflamasyonda rol aldığı düşünülmektedir. Kitotriozidaz da aktif makrofajlardan salgılandığı için inflamatuvar bir protein olarak değerlendirilebilir. KF tanısı almış hastalardan, pulmoner alevlenmeyle servise yatışı yapılan hastaların alevlenme, antibiyotik tedavisi sonrası taburculuk dönemi ile taburcu olduktan sonra ilk 3 ay içindeki kontrole geldiklerinde alınan tam kan örneklerinden elde edilen plazmalarda, hastalık seyri boyunca sfingolipit metabolitleri ile inflamasyon düzeyini değerlendirmek amacıyla YKL-40 ve kitotriozidaz aktiviteleri ölçüldü. Sonuçlar benzer yaş aralığındaki sağlıklı bireylerle kıyaslandı. Erişkin KF hastalarının alevlenme ve taburculuk dönemi tüm SM ve SER düzeyleri ile kontrol dönemi 16 SM hariç tüm SM ve SER düzeyleri sağlıklı kontrole göre anlamlı düşük bulundu ( p<0,001 ve p<0,05). Çocuk KF hastalarının alevlenme dönemi 16 SM, 18 SM, 24 SM, SER 22 ve SER 24, taburculuk dönemi 18 SM, 24 SM, SER 18, SER 20, SER 22 ve SER 24 ile kontrol dönemi 18 SM, 24 SM ve 24 SER düzeyleri sağlıklı kontrole göre anlamlı düşük bulundu (p<0,001 ve p<0,05). Erişkin ve çocuk KF hastalarının YKL-40 düzeyleri tüm dönemlerde sağlıklı kontrole göre anlamlı yüksek bulundu (p<0,001 ve p<0,05). Ayrıca erişkin KF hastalarının alevlenme dönemi FEV1≤50 olanların FVC (r:-0,64 ve p<0,05) ve FEV1 (r:-0,64 ve p<0,05) değerleri ile çocuk hastaların alevlenme dönemi FVC (r:-0,70 ve p<0,05) ve FEV1 (r:-0,72 ve p<0,05) değerleri aynı dönem YKL-40 düzeyleri ile negatif yönde korele bulundu. Erişkin KF hastalarının kitotriozidaz aktiviteleri tüm dönemlerde sağlıklı kontrole göre anlamlı yüksek iken (p<0,05), çocuk KF hastalarının kitotriozidaz aktiviteleri tüm dönemlerde kontrolle benzer bulundu. Hem çocuk hem de erişkin hastalarda, SER, SM ve YKL-40 düzeyleri ile kitotriozidaz aktiviteleri hastalığın dönemleri arasında anlamlı farklılık göstermedi. Verilerimize göre, kistik fibrozis transmembran regülatör (KFTR) mutasyonu sonucunda sfingolipit metabolizmasının değiştiği açıktır. KFTR bozukluğunun veziküler pH asidifikasyonunu bozduğu ve asidik pH'da etkin olan asidik sfingomyelinaz (aSMaz)'ın aktivitesini azalttığı bilinmektedir. Bu sebeple KF hastalarında SER ve SM üretimi kısıtlanmış olabilir. Ayrıca glutatyon (GSH) transportu KFTR bağımlıdır. KFTR mutant hücre hatlarında, normal hücrelere göre GSH düzeylerinin daha yüksek olduğu, yüksek GSH düzeylerinin ise akciğerlerde SER üretimini inhibe ettiği gösterilmiştir. Literatüre göre KF'deki yüksek intraselüler GSH konsantrasyonları SMase yoluyla SER sentezinde azalmaya yol açıyor olabilir. SM ve SER türleri sağlıklı kontrolle kıyaslandığında ortaya çıkan anlamlı farklılıklar, erişkin hastalarda, çocuk hastalara göre daha fazla ve daha belirgindir. Bu durum, erişkin hastaların yüksek yaş dolayısıyla kronik hastalık yükünü daha fazla taşımaları ve bu nedenle sfingolipit metabolizmalarının daha fazla etkilenmiş olabileceği ile açıklanabilir. Kitotriozidaz aktivitesi, erişkin hastaların tüm dönemlerinde sağlıklı kontrole göre anlamlı yüksek iken, çocuk hastalarla sağlıklı bireylerin arasında anlamlı farklılık olmaması, kitotriozidaz aktivitesinin, yaşça büyük hastalarda kronik inflamasyonu daha iyi yansıttığını düşündürmektedir. YKL-40'ın hem erişkin hem çocuk hastalarda her 3 dönemde de sağlıklı kontrole göre anlamlı yüksek olması ve solunum fonksiyon testleri ile negatif yönde korele olması, YKL-40'ın, KF hastalarında pulmoner fonksiyon takibinde değerli olabileceğini ortaya koymuştur. SER, SM ve YKL-40 düzeyleri ile kitotriozidaz aktivitelerinin hastalığın dönemleri arasında anlamlı farklılık göstermemesi, hastalık takibi açısından faydalı olmayacağı sonucunun yanısıra, araştırmanın daha çok hastayla yapılması gerekliliğini düşündürmüştür.