Over kanseri açısından diskordant olan monozigotik ikizlerde tüm genom düzeyinde transkriptomik farklılıkların araştırılması

Over kanseri, jinekolojik kanser türleri arasında malignite ve mortalite oranı yüksek olan ve en sık görülen ikinci kanserdir. Over kanserinin alt tipleri arasında en yaygın ve agresif nitelik taşıyan epitelyal over kanserinde (EOK) geç tanı ve erken aşamada kemoterapiye direncin gelişmesi bu hastalığın tedavisinin önündeki en büyük engeli oluşturmaktadır. Rutin tedavi protokollerinin ileri evre vakalarda etkili olmaması EOK'da, kişiselleştirilmiş tedavilerin önemini vurgulamaktadır. Over kanserinin %15-25'i kalıtsal nitelik taşımaktadır. Son yıllarda özellikle germline ve somatik BRCA1/2 gen mutasyonuna sahip olan over kanserli hastalarda PARP inhibitörlerinin kullanımı gündeme gelmiştir. BRCA1/2 gen mutasyonları sağlıklı bireylerde kanser riskini arttırmakla beraber tek başına kanserin gelişiminde yeterli olmadığı da bilinmektedir. Doğada neredeyse birbiri ile aynı genotipe sahip iki canlı olan monozigotik (MZ) ikizler dahi yaşam boyu farklı fenotipik özellikler geliştirilebilmektedir. MZ ikizlerdeki fenotipik farklılıklara neden olan bu değişiklikler, kanserin gelişiminde ilave mekanizmaların rol oynadığını ve farklı değişikliklere odaklanmamız gerektiğini düşündürmektedir. Bu bağlamda söz konusu tez çalışmasında yeni nesil dizileme teknolojisi kullanarak genom düzeyinde transkripte olan tüm RNA molekülleri over kanseri açısından diskordant olan monozigotik ikizler ile BRCA1 mutasyon taşıyıcısı olan diğer sağlıklı kardeşin periferik kan ve over dokuları karşılaştırılarak incelenmiştir. BRCA1 mutasyonu taşıyan ancak sadece birinin over kanserine yakalandığı tespit edilen yüksek riskli ailede over kanseri gelişiminin altında yatan genetik farklılıklar tüm genomda transkripte olan moleküller incelenerek araştırılmıştır. Over kanserine sahip MZ ikiz, sağlıklı ikizi ve sağlıklı kardeşin over dokuları ve periferik kan örneklerinden elde edilen 6 örneğe ait total RNA'nın, BGI-Seq500 NGS platformunda RNA-Seq dizileme işlemi ile yapılan transkriptomik analizi sonucunda, dokuda ve kanda sağlıklılara göre ekspresyon değişimi gösteren protein kodlayan genler, lncRNA'lar, öncül miRNA'lar ve füzyon transkriptler tespit edilmiştir. Yapılan analizde filtreleme işlemleri ve ekspresyon değişim katsayıları (log2Fc) over kanseri için bilinen tümör markerları olan CA125 ve CA15-3 ekspresyon verilerine göre belirlenmiştir. Bu analize göre, 3 farklı grupta ekspresyon değişimi gösteren 66 protein kodlayan gen, 25 novel lncRNA, 9 miRNA ve 2 füzyon transkriptin ekspresyon seviyelerinde farklılık gözlenmiş olup bu moleküllerin, epitelyal over kanseri ile ilişkili aday moleküller olduğu düşünülmektedir.