Tüm genom yaklaşımlarıyla epilepsi genlerinin incelenmesi

Nadir görülen nörolojik bir hastalık olan Epilepsi, günümüzde bile tam olarak aydınlatılamamış kompleks bir etiyolojiye sahiptir. Bu durum tıp alanında son yıllarda yaşanan gelişmelere rağmen hala bazı hastaların tedavi görememesine neden olmaktadır. Bu sebeple epilepsi ile ilgili yapılacak yeni çalışmalar, özellikle bu hastaların tedavi görmesi ve tedavi gören hastaların tedavisine katkı sağlanması için hala çok büyük önem arz etmektedir. Yeni Nesil Dizileme'deki (NGS) son gelişmeler bu ihtiyacı karşılayabilecek yeni bir bakış açısını ortaya çıkarmıştır. Tüm genom perspektifinde NGS yöntemlerinden biri olan Tüm Ekzom Dizileme (WES) ile elde edilen yüksek çıktılı verilerin analizi, kompleks hastalıklarda bile patojenik varyantların keşfedilmesine olanak sağlamıştır. Bu tez çalışmasında, bir ailedeki Ailesel Yetişkin Miyoklonik Epilepsi'den (FAME) etkilenmiş 3 çocuk, anne, baba, teyze ve dayının bulunduğu 7 birey incelenmiştir. Etkilenmiş 3 çocuğa yapılan WES çalışması datasının analizi ile elde edilen varyantların tüm ailedeki segregasyonu ve epilepsiyle ilişkisi incelenmiştir. Çalışmanın sonucunda, 3 kardeşin WES verisinde de ortak olarak SLC6A19, SCN3A, ADAMTS2, CPO, LAD1, CSF1R ve RNF44 genlerinde tahmin araçları tarafından patojenik olarak nitelendirilen yanlış anlamlı (missense) bazı varyantlar saptanmıştır. Bu varyantlar geniş ailenin diğer bireylerinde de Sanger dizileme yöntemiyle taranmış ve varyantların segregasyonu belirlenmiştir. Ek olarak, bu varyantların bulundukları genlerin epilepsi patogenezi açısından nöronlarda elektriksel uyarıların üretimi ve yayılımı, nörotransmitter taşıma, hücresel bölünme, büyüme veya farklılaşma vb. temel hücresel süreçlerin düzenlenmesi gibi rollerinin olduğu tespit edilmiştir. Elde edilen bulgularla, NGS yöntemlerinin tüm genom ve ekzom perspektifi ile farklı segregasyon modelleriyle kalıtılan kompleks hastalıklarda, hastalıkla ilişkili genlerin tespit edilebileceği ortaya konmuştur. Bu çalışmayı, pentamer ekspaniyonu ile öne çıkan FAME kliniğinde intronik tekrar dizilerinin inceleneceği devam çalışmaları takip edecektir.