6
Archived Theses
0
DOIs Assigned
0%
DOI Rate
Discipline
Bazı 2-pirazolo-aril-etanon ve pirazolo-izokinolin türevlerinin sentezi ve antikonvülsan aktivitelerinin incelenmesi
Dünyada 50 milyondan fazla kişiyi etkileyen ve nöronların aşırı aktivasyonu sonucu ortaya çıkan, tekrarlayan nöbetler ve bilinç kaybıyla karakterize bir nörolojik bozukluk olarak tanımlanan epilepsinin reel bir tedavisi bilinmemektedir. Günümüzde epilepsi tedavisinde kabul gören temel strateji, anormal elektriksel deşarjların önlenmesi üzerine kurulmuş olmasıdır. Bu amaçla ticarileşmiş birçok ilaç bulunmaktadır. Çok çeşitli biyolojik ve farmakolojik etkilere sahip olan pirazol ve izokinolin halka sistemine sahip bileşiklerin ayrı ayrı bu deşarjları önleyerek antikonvülsan aktivite gösterdikleri bilinmektedir. Bu çalışmayla muhtemel antikonvülsan etkili ve bu her iki aktif halkadan biri ya da her ikisini de içinde bulunduracak yeni heterosiklik bileşiklerin sentezlenmesi ve bunların antikonvülsan aktivitelerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Başlangıç maddesi olarak sentezlenen 3,5-difenil-pirazol bileşiği ile farklı 2-bromo-aril-etanon türevlerinin reaksiyonu sonucu ilk aşamada 3 yeni 2-pirazolo-aril-etanon türevinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen bu bileşiklerin kuvvetli asidik ortamda dehidratasyonu sonucu halka kapanmasıyla 3 yeni pirazolo-izokinolin türevi sentezlenmiştir. Spektral olarak karakterize edilerek yapısı aydınlatılan bu bileşiklerin akut epilepsi modeline uygun davranışsal etkilerinin araştırıldığı in vivo antikonvülsan aktivitelerinin incelenmesi çalışmaları yapılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin uygulanan akut PTZ modelinde davranışsal olarak antikonvülsan etkilerinin olmadığı görülmüştür. Fakat gerekirse bu maddelerin, kronik epilepsi modelinde veya başka deneysel epilepsi modellerinde denenmesi uygun olabilir. Anahtar Kelimeler: antikonvülsan aktivite, epilepsi, izokinolin, pirazol, pirazolo-izokinolin.
İlaçlarda koruyucu yardımcı maddeler olarak kullanılabilecek sentetik bileşikler
Parabenler günümüzde yaygın bir şekilde gıda koruyucuları olarak kullanılırlar. Antimikrobiyal özellikleri ile ürünün raf ömrünü uzatıcı etki gösterirler. Bu bileşikler ilaç, kozmetik ve gıda sektörünün olmazsa omazı olmuştur. Öte taraftan iyi bir antifungal etkiye sahip olmalarına karşın sınırlı düzeyde antibakteriyel etki göstermektedirler. Antibakteriyal etkinlikleri açısından ise gram negatif bakterilere kıyasla, gram pozitif bakteriler üzerinde daha etkili oldukları bilinmektedir. Paraben bileşiklerinin kullanımlarına neden olan bu özelliklerinin dışında birçok bilimsel çalışmaya konu olmuş çeşitli yan etkileri de bilinmektedir. Bu konunun çözümü yönünde çalışmalar yapıldığı da sıklıkla rapor edilmiştir. Bu tez çalışmasıyla paraben bileşiklerinin zararlı etkilerinin en aza indirilerek alternatif bileşiklerin sentezlenmesi amaçlanmıştır. Paraben bileşiklerinde yer alan grupların değiştirilmesi sonucu, yeni alternatif bileşiklerin sentezi gerçekleştirilerek yapı karakterizasyonları yapılmıştır. İlaçlarda koruyucu yardımcı maddeler olarak kullanılabilecek potansiyele sahip bu sentetik bileşiklerin antimikrobiyal özelliklerinin araştırılması gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla çeşitli gram pozitif ve gram negatif bakterilerden Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Escherichia coli ATCC 36218, Basillus megatarium DSM-32, Staphylococcus aureus ATCC 25923 ve ökaryotik maya olan Candida albicans ATCC10231 ve Yarrovi triplytica mikroorganizmalarına karşı aktiviteleri incelenmiştir. Anahtar Sözcükler: Antimikrobiyal özellik, Paraben, Sentetik bileşik.
Hiperglisemi tedavisinde potansiyel yeni pirazol halkası içeren bisiklik yapıda moleküllerin sentezi
Diyabeti tedavi etmek için çok sayıda ilaç geliştirilmiştir. Pirazol türevlerinin güçlü antidiyabetik ajanlar olduğuna litratürde yer verilmiştir. Çoğunlukla, pirimidinle kaynaşmış heterohalkaların, özellikle α-glukosidaz ve/veya α-amilaz gibi diyabetle ilişkili etkili enzim inhibitörleri oldukları gösterilmiştir. α-amilaz ve α-glukosidaz gibi nişastayı glikoza parçalayan enzimler, kan şekeri seviyelerinin düzenlenmesi için hayati öneme sahiptir. α-amilaz ve α-glukosidaz inhibitörleri bu süreci geciktirerek emilen glikoz miktarını azaltır. Tedavide kullanılan bazı ilaçların hipoglisemi, kilo alımı, gastrointestinal stres gibi olaylara sebep oldukları ve kanser riski taşıdıkları belirtilmiştir. Bu sebeple yeni ilaçların tasarımı önem kazanmıştır. Literatürde pirazol halkasının biyolojik etki potansiyellerinden ve pirazol halkası içeren bisiklik yapıların hiperglisemik potansiyellerinden bahseden çalışmalar olmakla beraber pirazolopirazinon yapısını içeren moleküllerle ilgili araştırmanın yer almadığı görülmekte olup, proje kapsamında sentezlenecek moleküllerin ve ilgili aktivite çalışmalarının bu araştırmalara katkı sağlayacağı düşünülmüştür. Bu tez çalışması kapsamında da öncelikle pirazol halkası içeren yeni bisiklik yapıdaki pirazolopirazinon halka sisteminin tasarımı, literatürden farklı bir yöntem ile yeni türevlerinin sentez, saflaştırma ve karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Sentezlenen türevlerin hiperglisemi tedavi edebilme potansiyelinin araştırılması maksadıyla alfa amilaz enzimi üzerindeki inhibisyonları ölçülmüştür. Sentezi yapılan 9 yeni bileşiğin kontrol inhibitörü olan Akarboz ile kıyaslandığında 5, 10, 20 ve 40 μM konsantrasyonlarda a-amilaz aktivitesini istatistiksel açıdan anlamlı oranda azaltmadığı tespit edilmiştir.
Helichrysum armenium subsp. araxinum üzerine farmakognozik araştırmalar
Bu çalışmada, Helichrysum armenium subspecies araxinum'un toprak üstü kısmından hazırlanan n-hekzan, etil asetat ve etanol ekstrelerinin 2,2-difenil-1-pikrilhidrazil (DPPH) ve 2,2'-azino-bis (3-etilbenzotiyazolin-6-sülfonik asit) (ABTS) radikal süpürücü aktiviteleri, tirozinaz ve elastaz enzim inhibisyonları ile insan glioblastoma multiforme (U87-MG) ve insan nöroblastoma (SH-SY5Y) hücre hatlarına toksik etkileri incelenmiş ve bu aktiviteler ile ekstrelerin kimyasal profilleri arasındaki korelasyon araştırılmıştır. Ekstreler bitkisel materyalin iki kez 24 saat maserasyona bırakılmasıyla hazırlanmıştır. % 50'nin üzerinde enzim inhibisyonu gösteren ekstrelerin yarı-maksimal inhibitör konsantrasyonu (IC₅₀) değerleri hesaplanmıştır. Ekstrelerin sitotoksik etkileri 100, 50, 25 ve 12.5 μg/mL konsantrasyonlarda, 24, 48 ve 72 saatlik inkübasyon sonrası 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5 difenil tetrazolyum bromür (MTT) testi ile belirlenmiştir. Ekstrelerin kimyasal içeriği Ultra yüksek performanslı sıvı kromatografisi-tandem kütle spektrometrisi (UHPLC-MS/MS) yöntemiyle 56 standart bileşik üzerinden analiz edilmiştir. Bileşiklerin enzim afiniteleri in silico olarak AutoDock 4.2 yazılımı ile değerlendirilmiştir. Etanol ekstresi (329.60 ± 0.45 mg TE/g DW) ABTS radikaline karşı, etil asetat ekstresi ise (694.11 ± 1.98 mg TEAC/g) DPPH radikaline karşı en yüksek süpürücü etki göstermiştir. Tirozinaz enzimi üzerine en yüksek inhibisyon IC₅₀ = 156 ± 3.97 μg/mL değeri ile etil asetat ekstresinde, en düşük inhibisyon ise IC₅₀ = 280 ± 2.94 μg/mL değeri ile etanol ekstresinde tespit edilmiştir. Ekstreler, elastaz enzimi üzerine anlamlı bir inhibisyon oluşturmamıştır. Tüm ekstreler 100 ve 50 μg/mL konsantrasyonlarda U87-MG hücre canlılığını tüm inkübasyon sürelerinde % 50'nin üzerinde inhibe ederken, 25 μg/mL konsantrasyonda n-hekzan ekstresi 24 saatlik inkübasyonda (% 92.1), etil asetat ekstresi ise 48 ve 72 saatlik inkübasyonlarda (sırasıyla % 71.3 ve % 85.5) daha yüksek inhibisyon göstermiştir. Etanol ekstresi, tüm inkübasyon sürelerinde SH-SY5Y hücrelerine belirgin inhibisyon göstermiştir. Ekstrelerde belirlenen ana bileşikler, akasetin, kinik asit, astragalin, klorojenik asit, apigenin, naringenin ve luteolindir. Akasetin tüm ekstrelerde yüksek miktarda bulunmuş olup en fazla etil asetat ekstresinde (25.774 ± 0.41 mg/g) tespit edilmiştir. Docking çalışmaları, akasetinin tirozinaz enzimini IC₅₀ = 27.81 μM değerinde inhibe ettiğini göstermiştir. Bu çalışma ile söz konusu taksonun tirozinaz ve elastaz enzimleri ve U87-MG ile SH-SY5Y hücre hatları üzerine inhibisyon etkileri ilk kez belirlenmiştir. Bitkinin zengin kimyasal profili ve terapötik potansiyeli, kozmetik ve tıbbi doğal hammadde kaynağı olarak kullanılabileceğini göstermektedir.
Fare korpus kavernosum düz kasında endojen nitrik oksit ve endojen hidrojen sülfür gevşeme yanıtlarında kalsiyuma duyarlı reseptörlerin rolü
Erektil fonksiyon, korpus kavernozum düz kasının gevşemesine bağlıdır ve bu süreçte endojen olarak salınan gazotransmitterler olan nitrik oksit (NO) ve hidrojen sülfür (H2S) kilit rol oynar. NO-cGMP yolağı ereksiyonun ana mekanizması olarak kabul edilirken, H2S'ün de potent bir vazodilatör olduğu bilinmektedir. Sistemik kalsiyum homeostazında rolü bilinen CaSR'nin, vasküler tonusu düzenlediği gösterilmiş olsada, korpus kavernozumdaki varlığı ve NO ile H2S sinyal yolakları üzerindeki modülatör etkisi henüz aydınlatılmamıştır. Bu tezimizde, izole fare korpus kavernozum dokusunda CaSR-aracılı gevşeme yanıtlarında L-sistein/H2S yolağının olası katkısının araştırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla, fenilefrin ile kastırılmış izole fare mesane dokusuna CaSR aktivasyonu için Calindol kümülatif olarak uygulandı. Ayrıca, izole fare korpus kavernozum dokusunda endojen H2S gevşeme yanıtlarına CaSR'lerin olası katkısı araştırıldı. Fenilefrin ile kastırılan izole fare korpus kavernosum dokularına, H2S substratı L-sistein (10-6-10-2M) uygulandı. L-sistein konsantrasyona bağlı gevşeme yanıtı oluşturdu. Kümülatif L-sistein gevşeme yanıtlarında, PAG ve L-NA varlığında inhibisyon gözlemlendi. Calhex-231 uygulanması, L-sistein gevşeme yanıtlarında azalmaya neden oldu. Sonuç olarak Calhex-231 ve L-NA varlığında, CSE-aracılı endojen H2S gevşeme yanıtlarının azalması ve CSE enzim inhibitörü varlığında, CaSR-aracılı gevşeme yanıtının azalması endojen ve CBS enzim inhibitörlerinin CaSR-aracılı endojen H2S ve CaSR'ler arasında çift yönlü bir ilişki olduğunu ve bu ilişkide NO'nun katkısının ihmal edilemeyecek düzeyde olduğunu düşündürmektedir
Aç farelere skopolamin uygulanması ve yem verilmesi ile oluşan konvülsiyonlarda MK-801'in beyin dokusundaki oksidatif stres, inflamasyon ve ghrelin düzeylerine etkilerinin araştırılması
Bu çalışmada deneysel olarak 48 saat aç bırakıldıktan sonra skopolamin (Skop) uygulanıp ardından yem verilen farelerde meydana gelen konvülsiyonlarda, MK-801'in, beyin dokusundaki oksidatif stres (OS), enflamasyon ve ghrelin (GHR) düzeylerine etkisinin araştırılması hedeflenmiştir. Çalışmamızda 36 adet, 25-30 gr ağırlığında Balb/C cinsi beyaz erişkin erkek fare kullanıldı. Fareler rastgele seçilerek 6 gruba ayrıldı. 1.Grup : 48 saat süresince aç bırakılan hayvanlara i.p. serum fizyolojik (SF) enjeksiyonu yapıldı. 2.Grup : 48 saat süresince aç bırakılan hayvanlara i.p. Skop enjeksiyonu yapıldı. 3.Grup : 48 saat süresince aç bırakılan hayvanlara i.p. SF enjeksiyonu ve hemen ardından i.p. 0.17 mg/kg MK-801 enjeksiyonu yapıldı. 4.Grup : 48 saat süresince aç bırakılan hayvanlara i.p. SF enjeksiyonu ve hemen ardından i.p. 0.51 mg/kg MK-801 enjeksiyonu yapıldı. 5.Grup : 48 saat süresince aç bırakılan hayvanlara i.p. 3 mg/kg Skop enjeksiyonu yapıldı ardından i.p. 0.17 mg/kg MK-801 enjeksiyonu yapıldı. 6.Grup : 48 saat süresince aç bırakılan hayvanlara i.p. 3 mg/kg Skop enjeksiyonu yapıldı ardından i.p. 0.51 mg/kg MK-801 enjeksiyonu yapıldı. Tüm gruplara enjeksiyondan 20 dakika sonra yem verildi. Beyin dokularında malondialdehit (MDA), nitrik oksit (NO), prostaglandin E2 (PGE2), redükte glutatyon (GSH) ve protein karbonil (PCO) düzeylerine, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz, glutatyon peroksidaz (GSH-Px), paraoksonaz (PON) ve aril esteraz (ARE) aktivitelerine bakıldı. Ayrıca hayvanlardan toplanan plazma ve doku örneklerinde GHR miktarları belirlendi. Çalışmada MK-801'in konvülsiyonları baskıladığı, beyin dokusundaki SOD ve CAT aktivitelerini arttırdığı, GSH-Px, PON ve ARE aktiviteleri ile MDA ve GSH düzeyini değiştirmediğini, NO, PGE2 ve PCO düzeyini azalttığı, doku ve serum GHR düzeyini arttırdığı görülmüştür.