Mide kanseri tedavisi için kombinasyon kemoterapisinde sinerjizmi başarma

Mide kanseri, dünya genelindeki en yaygın beşinci kanser türü ve kansere bağlı ölümlerin dördüncü önde gelen nedenidir. Mide kanserinde, cerrahiye ek olarak kombinasyon kemoterapisi tedavinin temelini oluşturur. Bununla birlikte, farklı etki mekanizmalarına sahip etkili kemoterapötiklerin kombinasyon rejimleriyle birlikte kullanılmasına rağmen, doz sınırlayıcı toksisiteler ve kemoterapi direnci nedeniyle sağkalım oranları hala çok düşüktür. Kanserin moleküler karakterizasyonuna yönelik çabalar, moleküler hedefli ajanların kombinasyon rejimlerine dahil edilmesini ve birkaç kanser türünde tedavi sonuçlarının iyileştirilmesini sağlamıştır. Bununla birlikte, onaylanmış hedefli tedavilerin sayısı ve sağladıkları fayda mide kanserinde hala sınırlıdır. Bu tez çalışmasında, mide kanseri hücre modellerinde sinerjistik etkisi olan moleküler hedefli ajan ve geleneksel kemoterapötik kombinasyonları tanımlamayı ve güçlü fonksiyonel genomik yaklaşımlar kullanarak sinerjizm mekanizmalarını incelemeyi amaçladık. EGFR, mTOR ve cMET'e yönelik küçük molekül inhibitörlerinin beş farklı etki mekanizmasına sahip geleneksel kemoterapötiklerle birlikte çift kombinasyonlarının taranması, erlotinib (EGFR inhibitörü) ve SN38 (topoizomeraz I zehiri) kombinasyonunun test ettiğimiz dört hücre modelinde en fazla sinerjistik etkiye sahip olduğunu ortaya çıkardı. Sinerjizm, kemoterapiye dirençli mide kanseri hücre modelinde çok etkili ve mide kanseri tedavisinde klinikte kullanılan kombinasyon rejimlerine göre daha güçlü olduğu gözlemlendi. FLICK testi ile yapılan büyüme hızı ve hücre ölüm kinetiği değerlendirmesi, sinerjizmin artan hücre ölümüne ve popülasyon büyüklüğünde önemli bir azalmaya neden olduğunu doğruladı. Genom genişinde bir pertürbasyon taraması ve RNAi tabanlı bir imza analizi ile, sinerjizmin temel olarak erlotinib tarafından ABCG2 dışarı atım pompasının inhibisyonuna bağlı olduğunu ve bu durumun SN38'in etkisini artırdığını ortaya koyduk. Bu çalışma, fonksiyonel genomik metodolojilerin ABCG2'yi erlotinibin yan hedefi olarak tanımlayan ve mide kanserinde topoizomeraz I zehirlerine karşı ilaç direnci mekanizması olarak potansiyel bir mekanizma olduğunu keşfeden ilk çalışma olması bakımından önem taşımaktadır. Bu tez çalışmasının sağladığı bilgiler doğrultusunda, topoizomeraz I zehirleri varlığında erlotinib ile ABCG2 inhibisyonunun hem daha önce tedavi uygulanmamış hem de kemoterapi direnci olan mide tümörlerinin tedavisi için umut verici bir strateji olabileceğini önermekteyiz.