Alzheimer hastalığı için polimerik ilaç taşıyıcı platformların geliştirilmesi

Alzheimer hastalığı (AH), uzun ve ilerleyici bir seyir gösteren, tedavi edilemeyen bilişsel ve davranışsal bozukluğa neden olan bir hastalıktır. AH patolojisinde bazı proteinlerin birikimi, enflamasyon değişiklikleri, sinaptik temasın kaybı, nöronal hücre ölümü ve sinaps kayıpları ile sonuçlanan oksidatif stres nedenleri yer almaktadır. AH'nin tedavisine yönelik mevcut farmakolojik yaklaşımlar, vasküler koruma ile kolinesteraz inhibitörleri ve N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonistleri kullanılarak yapılan semptomatik tedaviye dayanmaktadır. Kolinesteraz inhibitörleri arasında donepezil (DZP), rivastigmin, galantamin ve takrin gibi ilaçlar yer almakta olup NMDA antagonisti olarak memantin kullanılmaktadır. AH, terapötiklerin kan-beyin bariyerini (KBB) geçme zorluğu nedeniyle sınırlı tedavi seçeneklerine sahiptir. Tedavi başarısızlığı sıklıkla ilaçların olumsuz farmakokinetik ve farmakodinamiği nedeniyle ortaya çıkar. Bu nedenle ilaçların nano-platformlarda taşınması önem taşımaktadır. Bu sistemler ilaçların biyoyararlanımını, farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini iyileştirmeyi ve yan etkilerini azaltmayı sağlayabilmektedir. Küçük boyutlara sahip olabilmeleri ve ilaçların hastalık bölgelerinde kontrollü salımını sağlayabilmeleri nedeniyle polimerik nanopartiküllerin ilaç taşıyıcı sistemler olarak geliştirilmesi umut vericidir. Bu tez kapsamında, AH tedavisinde en çok tercih edilen asetilkolinesteraz inhibitörü ilaç olan DZP'in KBB'den geçişini sağlamak için ilaç taşıyıcı platformlar olarak polimerik miseller geliştirilmiştir. Bu ilaç taşıyıcı sistemlerden ilk olarak tersinir ekleme-parçalanma zincir transferi (RAFT) polimerizasyonu ile poli(etilen glikol)-bpoli(tert-bütil metakrilat) (PEG-b-PtBMA) amfifilik blok kopolimerler sentezlenmiştir. Bir diğer taşıyıcı sistem olarak ise RAFT polimerizasyonu ile folik asit (FA)-konjugasyonlu amfifilik kopolimerler sentezlenmiştir. Elde edilen tüm polimerler, jel geçirgenlik kromatografisi (GPC), nükleer manyetik rezonans spektroskopisi (¹H NMR) ve diferansiyel taramalı kalorimetre (DSC) teknikleri ile karakterize edilmiştir. Boş ve DZP yüklü polimerik miseller diyaliz yöntemiyle hazırlanmış ve dinamik ışık saçılımı (DLS) ve transmisyon elektron mikroskobu (TEM) analizleri kullanılarak boyut, zeta potansiyeli ve stabilite açısından kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiştir. Polimerik misellerin ilaç yükleme verimliliği ve salım davranışı UV/Vis mikroplaka okuyucu ile izlenmiştir. Misellerin sitotoksisitesi, hücresel alımları kolorimetrik testler ve empedans ölçümleriyle incelenmiştir. Ayrıca, nanotaşıyıcıların in vitro KBB kültür modeli üzerindeki geçirgenliği gözlemlenmiştir. İlaç yüklü polimer miseller, DZP ile benzer bir geçirgenlik gösterdiği belirlenmiştir. Bu tez çalışması, polimerik misellerin bir ilaç taşıma sistemi olarak AH gibi nörodejeneratif bozuklukların tedavisinde kullanılabilme potansiyelini göstermektedir. Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, polimerik miseller, donepezil, kan-beyin bariyeri