Otofaji insan yumurtaliğinda seks steroid sentezini düzenler

Otofaji, yaşlanmış ve bozulmuş protein ve organeller gibi hücre yapılarını geri dönüştürerek hücrenin enerji homeostazını korumayı amaçlayan evrimsel bir süreçtir. Ortaya çıkan veriler, otofajinin ayrıca lipofaji adı verilen bir süreçle lipid metabolizmasını da düzenlediğini göstermektedir. Bu çalışmada, insan yumurtalığındaki steroid biyosentezinde otofajinin rolünün tanımlanması amaçlanmıştır. Otofaji genlerinin (Beclin1 ve ATG5) siRNA teknolojisini kullanılarak susturulması aracılığıyla otofajik sürecin farmakolojik inhibisyonu veya genetik olarak kesintiye uğraması, steroidogenezi önemli ölçüde baskılamıştır; bu da korpus luteum eksplant kültürlerinin ve primer insan granüloza hücrelerinin bazal ve gonadotropin ile uyarılan progesteron (P4) üretiminde doza bağlı ve ilerleyici bir düşüşle sonuçlanmıştır. Otofajinin bloke edilmesi, güçlü bir şekilde otofaji substratları (LC3 ve SQSTM1/p62) ve lizozom ile birlikte lokalize olan lipid damlacıklarının (LD'ler) belirgin bir sitoplazmik birikimi ile de ilişkilendirildi. Ayrıca, otofaji genlerinin ekspresyonunun, LD'lerin otofagozom ve lizozom ile birlikte lokalizasyonlarının kusurlu olduğu bulunmuştur. Klinik olarak tanımlanmış luteal faz defekti olan hastaların korpus luteumlarda, otofaji aracılı steroidogenez, gebeliği sürdürmek ve düşük yapmayı önlemek için sürdürülebilir seviyelerde P4 üretememeleri nedeniyle tehlikeye girdiği bilinmektedir. Luteotropik hCG ile birlikte rapamisin uygulamasıyla otofajinin farmakolojik indüksiyonu, bu hastalarda in vitro luteal GC'lerinde steroidogenez ve otofaji üzerinde sinerjistik bir etkiyle ve büyük ölçüde kusurlu P4 üretimini düzeltmiştir Bulgularımız toplu olarak değerlendirildiğinde, otofajinin, insan yumurtalığında steroid sentezi için gerekli serbest kolesterolü serbest bırakmak amacıyla LD'ler içindeki lipid yükünü lizozomlara iletmek üzere LD'lerin lizozom ile birleşmesini teşvik ederek bazal ve gonadotropin ile uyarılan steroidogenezde çok önemli bir rol oynadığını göstermektedir. P4 hormonunun, endometriumun implantasyonu ve gebeliğin sürdürülebilmesi için gerekli olduğu göz önüne alındığında, bulgularımız klinik etkileri insanda kısırlık, gebelikle ilgili komplikasyonlar ve düşüklerin tedavisinde yeni bir yol açabilir.