Bleomisin ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde proteazom inhibisyonunun tedavi edici rolü

Skleroderma, yaygın fibrozla karakterize kronik inflamatuar bir hastalıktır. Bir proteozom inhibitörü olan bortezomib kollajen üretimini azaltarak, yıkımını artırarak anti-fibrotik etkilere sahiptir. Deneysel çalışmalarda böbrek ve kalpte fibroz gelişimini önlediği gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı, bleomisin (BLM) ile uyarılan deneysel skleroderma modelinin erken ve geç evrelerinde, bortezomib tedavisinin dermal fibrozun önlenmesi ve tedavisindeki etkinliğinin araştırılmasıdır.Bu çalışmaya 6 grup (her grupta n=10) Balb/c fare alındı. A ve D grubu farelere, subkutan 100 ?l fosfat ile tamponlanmış salin (FTS); B, C, E ve F grubu farelere subkutan 100 ?g/gün BLM (100 ?l FTS içinde çözündürülmüş) uygulandı. BLM uygulamalarına ek olarak, C grubu farelere ilk 3 hafta, F grubu farelere son 3 hafta, intraperitoneal 1.6 mg/kg dozunda bortezomib haftada iki kez uygulandı.A, B ve C grubu fareler 3. hafta; D, E ve F grubu fareler 6. hafta sonunda sakrifiye edildi ve yapılacak analizler için kan ve doku örnekleri alındı. IL-4 ve TGF-ß1 serum düzeyleri, deri dokusu tip I kollajen, nükleer faktor-?B (Nf-?B), Nf-?B inhibitör (I-?B) ve c-Jun N-terminal kinaz (JNK)1 protein düzeyleri, dermal kalınlık, dermal alandaki inflamatuar hücre sayıları ve ?-düz kas aktin pozitif (?-SMA+) hücre sayıları belirlendi.Fibrozun erken evresinde ciltte inflamatuar hücre infiltrasyonu varken, yerleşmiş fibroz evresinde ise inflamatuar hücre infiltrasyonu yoktu ancak, heriki dönemde de Nf-?B ve JNK1 ekspresyonları yüksekti. Nf-?B ve JNK1 ekspresyonlarını baskılayan bortezomib erken evrede dermal kalınlık, dermal inflamatuar hücre sayısı ve ?-SMA+ hücre sayısını azaltırken, yerleşmiş fibroz evresinde bu parametreleri etkilemedi.Sonuç olarak, BLM ile uyarılan skleroderma modelinde bortezomib, erken evrede anti-inflamatuar etkileri ile fibroz gelişimini önlemekte, yerleşmiş fibroz tedavisinde ise etkili olmamaktadır.