Zayıf over yanıtına sahip olan genç kadınlarda granüloza hücrelerinde kolesterol alımı-trafiği, steroid biyosentezi ve gonadotropin yanıtı

Yardımcı üreme teknikleri tedavisinde başarıyı belirleyen en önemli faktörlerden birisi overlerin gonadotropin uyarısına verdiği yanıt ve sonuçta elde edilen oosit sayısıdır. Zayıf over yanıtı elde edilen olgularda kısıtlı sayıda oosit ve embriyo eldesi sebebiyle canlı doğum şansı azalmaktadır. Over rezervi ilerleyen yaşla beraber azalmakta, buna bağlı olarak ileri yaş olgularda overlerin tedaviye yanıtı zayıf kalmaktadır. Genç olgularda gözlenen zayıf over yanıtının ise, yumurtalık rezervindeki azalma nedeniyle uyarılmaya cevap verebilecek folikül sayısının kısıtlı olmasına mı, yoksa granüloza hücrelerinin işlevlerindeki içsel bozukluklara mı bağlı olduğu konusu bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı, 35 yaşından genç, over stimülasyonuna normal ve zayıf yanıt veren IVF olgularından elde edilen luteal granüloza hücrelerini steroidojenik fonksiyon ve gonadotropin yanıtı açısından analiz etmek ve karşılaştırmaktır. Çalışma grubu, over stimülasyonu sonrası 3 ve daha az sayıda oosit eldesi ve anormal yumurtalık rezerv testine dayanarak zayıf over yanıtlı olgu olarak tanımlanan 20 olgudan oluşmaktadır. Kontrol grubunu ise normal over yanıtı alınan 20 olgu oluşturmaktadır. Her iki grup yaş ortalamaları açısından benzer olmalarına karşın, tavan E2 ve P4 seviyeleri, oosit eldesi ve klinik gebelik oranları, normal yanıt elde edilen olgulara kıyasla zayıf yanıt elde edilenlerde anlamlı derecede düşük olarak saptanmıştır. Benzer şekilde, zayıf yanıtlı olgulardan elde edilen granüloza hücrelerinin qRT-PCR ve immünoblot analizlerinde steroidojenik enzimlerin (StAR, 3HSD, aromataz), FSH ve LH reseptörlerinin daha düşük seviyede ifade edildiği gözlenmiştir. Zayıf yanıtlı olguların granüloza hücrelerinde in-vitro E2 ve P4 üretimi, normal yanıtlı olgulara oranla önemli ölçüde düşük olarak saptanmıştır. Ayrıca, zayıf yanıtlı olgulara ait hücrelerin eksojen FSH ve hCG uygulamasına daha zayıf bir yanıt verdiği belirlenmiştir. Konfokal mikroskopik görüntülemede, zayıf yanıtlı olguların hücrelerinde, normal yanıtlı gruba kıyasla steroidojenik enzimlere ait zayıf sinyal yoğunluğu, düşük mitokondriyal içerik, ve intrasitoplazmik lipid birikimi gözlenmiş, mitokondrilerle steroidojenik enzimler ve lipid damlacıklarının daha az oranda ko-lokalizasyon gösterdiği izlenmiştir. hızlandırılmış canlı hücre görüntüleme kayıtlarında, kolesterol alımı ve sitoplazmik birikimi, taşınması ve nihai olarak mitokondrilerle birlikte lokalizasyonu, zayıf yanıtlı grupta, normal yanıtlı gruba kıyasla geç ve düşük olarak gözlenmiştir. İmmünoblot analizi ve konfokal görüntüleme zayıf yanıtlı grupta LDL reseptörü ifadesinin, normal yanıtlı gruba oranla anlamlı derecede düşük olduğu saptanmıştır. Bulgular, zayıf over yanıtı elde edilen genç IVF olgularının granüloza hücrelerinde LDL reseptör ifadesi, kolesterol alımı, hücre içi trafiği, gonadotropin reseptör ifadesi, bazal ve gonadotropin uyarısı sonrası steroidojenik işlevlerde içsel kusurlar varlığını göstermektedir. Klinik açıdan bu bulgular, genç IVF olgularında gözlenen zayıf over yanıtının altında yatan sebebin sadece azalmış over rezervine bağlı kısıtlı folikül gelişimi olmadığını, granüloza hücrelerine ait içsel işlev bozukluklarını da içeren daha karmaşık patojenik mekanizmaların söz konusu olduğunu düşündürmektedir. Bu tip olgularda steroidogenezde ve gonadotropin yanıtında gözlenen kusurların, yalnızca luteal işlev değil, aynı zamanda foliküler faz büyüme özellikleriyle de ilişkili olması muhtemeldir.