Endokrin bozucu kimyasal maddelere kombine maruziyetin etkilerinin HEPG2 hücre hattında değerlendirilmesi

Endokrin bozucular, hormonları taklit ederek veya engelleyerek vücudun normal işleyişini bozan sentetik veya doğal kimyasal maddelerdir. Büyüme, stres yanıtı, cinsiyet gelişimi, üreme yeteneği, insülin yapımı ve kullanımı ve metabolik hız gibi birçok temel süreci ve özelliği etkiledikleri düşünülmektedir. Bisfenol A (BPA) plastikleri, epoksi reçineleri ve polikarbonatları sertleştirmek için kullanılan bir plastizerdir. Ftalatlar ise özellikle polivinil klorür içeren plastiklere esneklik vermek için kullanılan yumuşatıcı plastizerlerdir. En yaygın kullanılan ftalat türevi di-(2-etilhekzil) ftalat (DEHP)'tir. DEHP'in ana metaboliti olan mono- (2-etilhekzil) ftalat (MEHP)'tir ve ana bileşikten daha toksiktir. Bu maddelerin endokrin bozucu etkilerinin olduğuna dair literatürde birçok çalışma bulunmaktadır. Diğer taraftan, hem BPA'nın, hem de fltalatların peroksizom proliferatörleri oldukları ve kemiricilerde bu mekanizma ile hepatokarsinojeneze yol açtıkları belirtilmektedir. İnsanlar bu kimyasal maddelere fötal dönem dahil tüm hayatları boyunca farklı yollardan maruz kalmaktadır. Ayrıca, günlük hayatta bu kimyasal maddelere maruziyet tek tek değil, bir arada, kombine olarak gerçekleşmektedir. Literatürde bu maddelerin endokrin bozucu etkilerini gösteren çalışmalar mevcuttur; ancak bu maddelerin kombine etkilerini gösteren sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu bilgiler ışığında gerçekleştirilen bu tez kapsamında, HepG2 hücre hattında BPA ve/veya MEHP'in toksik etkileri araştırılmıştır. Tez kapsamında bu plastizerlere ayrı ayrı ya da bir arada maruziyet sonucu oluşabilecek sitotoksik etkiler, sitopatolojik ve apoptotik değişiklikler incelenmiş; maruziyet ile oluşabilecek istenmeyen etkilerin altında yatan mekanizmalardan biri olarak oksidatif stres, oksidan/antioksidan statü değişiklikleri ve endoplazmik retikulum (ER) stresi detaylı olarak değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlar doğrultusunda, özellikle kombine BPA ve MEHP uygulamasının oksidatif streste önemli artışlara neden olduğu, ER stres markör protein ekspresyonlarında önemli artışlar görüldüğü ve daha belirgin apoptoz oluştuğu izlenmiştir. Kombine maruziyetin birçok farklı mekanizmayla hücre içi homeostazı bozduğu söylenebilir. Özellikle ER stresi konusunda elde edilen sonuçlar, tekli ve kombine maruziyetlerin neden olduğu toksisitenin altında yatan mekanizmalardan birinin hem sitoplazmik, hem de nükleer hücre fraksiyonlarında ER markör proteinlerinde değişimler olduğunu göstermektedir. Diğer taraftan, özellikle kombine maruziyet ile birincil olarak apoptozun tetiklendiği, ayrıca nekrotik ve otofajik hücre ölümlerinin de gözlenebileceği belirlenmiştir. Sonuç olarak, endokrin bozucu maddelere bir arada maruziyetin daha ciddi toksikolojik sonuçlar doğurabileceği gözlenmiştir ve bu verilerin endokrin bozucularla ilgili olarak literatüre önemli derecede katkı yapacağı ifade edilebilir.