Erad'ın androjen temelli hormonal regülasyonunun ve bu regülasyonun prostat kanseri gelişimindeki rolünün araştırılması

Ökaryotik hücrelerde total proteomun üçte birinin sentezi endoplazmik retikulum (ER)'da gerçekleşmektedir. Yeni sentezlenen proteinlerin olgun formlarına katlanmaları ER'de oldukça sıkı regüle edilen "protein kalite kontrol" mekanizması tarafından kontrol edilmektedir. Mutasyonlar, genotoksik etkiler veya hücresel stres nedeniyle nihai formuna ulaşamayan proteinlerin, ER'den çıkıp fonksiyon gösterdikleri yere ulaşmalarını engellemek için öncelikle bu proteinler tekrarlayan katlanma sürecine dahil edilirler. Yine de düzgün şekilde katlanamayan proteinler, ER ilişkili protein yıkım (ERAD) yolağı adı verilen mekanizma aracılığıyla tanınıp, ubikitinasyona uğratılarak 26S proteozomda yıkıma sevk edilirler. Aynı zamanda ERAD'ın fizyolojik şartlar altında normal birçok proteinin endojen seviyelerini düzenlediği de bilinmektedir. Kompleks bir süreç olan ERAD yolağında; kanal proteinleri, şaperonlar, ubikitinasyonda rol oynayan E1, E2, E3 enzimleri, retrotranslokasyondan sorumlu motor proteinleri ve sürece eşlik eden kofaktörler gibi birçok anahtar molekül senkronize şekilde görev almaktadır. ERAD'ın regülasyonunda ubikitin ligazların ve onların oluşturduğu dinamik ERAD komplekslerinin, katlanmamış protein yanıtı (UPR) yolağının ve endojen ERAD inhibitör proteininin rol oynadığı bilinmektedir. Androjen aracılı gen ifadelerindeki değişimlerin incelendiği bir LONG-SAGE kütüphane taramasında androjen uygulaması sonrası ERAD inhibitör proteini SVIP ifadesinin azaldığı bildirilmiş ancak regülasyona ilişkin detaylı bilgi paylaşılmamıştır. Buradan yola çıkarak ERAD'ın androjenler ile regüle olabileceği hipotezi ortaya atılmış olup, ERAD'ın androjenler aracılı regülasyonunun incelenmesi hedeflenmiştir. Bu doktora tezi kapsamında ERAD'ın androjenler aracılı regülasyonu karakterize edilerek, bu regülasyonun doğrudan androjen reseptörü (AR) aracılığıyla gerçekleştiği belirlenmiştir. AR sinyalizasyonunun prostat kanseri gelişiminde önemli roller oynadığı bilinmektedir. Gerçekleştirilen fonksiyonel testler ile ERAD üyelerinin prostat kanseri hücrelerinde üstlenmiş oldukları roller incelenmiştir. ERAD'ın prostat kanseri hücrelerinin proliferatif, migratif ve malin transformasyon yeteneklerinin düzenlenmesinde önemli bir role sahip olduğu belirlenmiştir. Ortaya koyduğumuz veriler ERAD'ın prostat kanseri gelişiminde ve prostat kanserinin tedavisinde hedef alınması gereken bir mekanizma olabileceğini önermektedir. Sonuç olarak projemizin sonuçları hem literatüre hem yeni projelerin oluşumuna hem de potansiyel terapötik yaklaşımların dizaynına ışık tutacaktır. Anahtar Sözcükler: ERAD; Androjen; Prostat kanseri; LNCaP.