Flavopiridol'ün pankreas kanseri hücrelerinde anti-proliferatif etkilerinin değerlendirilmesi

Pankreas kanseri, dünya çapında neredeyse vaka sayısı kadar ölüme neden olmak ile birlikte pankreas kanserlerinin yüzde 90'ından fazlasını pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) oluşturur. Hastalarının büyük çoğunluğu, PDAC ilerlemesini tetiklediği düşünülen KRAS mutasyonlarını ve yarısında fazlası ise CDKN2A, TP53 ve SMAD4'ün inaktive edici mutasyonlarını taşımaktadır. Otofaji PDAC'da proliferasyonu, invazyonu ve metastazı, metabolizmayı, hücre ölümünü veya bağışıklığı modüle ederek PDAC'ın agresifliğini arttırmaktadır. Son otuz yılda kanser tedavisi için FDA onaylı ilaçların yaklaşık %80'i ya doğal ürünler ya da türevlerinden elde edilmiştir. FDA onaylı doğal bir bileşiğin yarı sentetik formu olan Flavopiridol (FP) ise hali hazırda bir antikanser ajan olarak kullanılmaktadır. Çalışmamızda FP'ün PDAC hücrelerinde otofaji mekanizmasındaki rolü araştırılmıştır. Elde ettiğimiz sonuçlar göre, FP'ün sağlıklı pankreas hücrelerini etkilemeyen fakat kanserlileri öldüren en etkili dozların 100 ve 200 nM olduğu tespit edildi. Belirlenen iki dozunda Panc-1 hücrelerinin koloni oluşumunu engellediği tespit edildi. Otofaji tetiklenmiş Panc-1 hücrelerinde seçilen tüm FP dozların Siklin D1, ATG12, ATG16L1 ve ATG5 protein düzeyini azalttığı gözlendi. Beklin-1 protein ekspresyonunda 100 nM dozda azalış, 200 nM dozda ise artış tespit edildi. Gen düzeyinde tüm dozlar Siklin D1, ATG5 ve Beklin-1 ekspresyonunu azaltırken, 100 nM dozun ATG16L1 gen ekspresyonunu attırdığı fakat 200 nM dozun azalttığı görüldü. Ayrıca LC3B, Bcl-2 ve Kaspaz-3 protein konsantrasyon sonuçları ayrıca değerlendirildi. Kanserli hücrelerde sağlıklı hücrelere oranla Kaspaz-3 ve LC3B konsantrasyonu az olduğu tespit edilirken, Bcl-2 yüksek bulundu. Fakat FP dozları uygulandıktan sonra Kaspaz-3 konsantrasyonunda artış, Bcl-2 ve LC3B konsantrasyonunda azalış tespit edildi. Elde edilen veriler ışığında FP'ün PDAC hücrelerinde proliferasyonu, koloni formasyonunu, migrasyonu ve otofajiyi inhibe ettiği görüldü.