hFRα hedef proteinine karşı peptit-bazlı PET-ligandların rasyonel tasarımı

Günümüzde pek çok hastalığın hızlı ve doğru teşhisi uygun tedavi yöntemlerinin seçilmesi ve değerli zamanın kaybedilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Pek çok kanser tipi için gerek bilimsel literatür gerekse biyoinformatik veri tabanlarından yararlanılarak hedefe uygun biyobelirteçlerin saptanması mümkündür. Bu bağlam da kanser hücrelerinde yer alan İnsan Folik Asit Reseptör α (hFRα) proteini yüksek miktarda eksprese olduğu anlaşılmıştır. Bu nedenle hFRα kanser görüntülenmesinde hedef biyobelirteç proteini olarak görev yapabileceği kabul edilmektedir. Sağlık sektöründe onkolojik görüntüleme yöntemlerinden faydalanılarak kanser hastalığı tanısı için kullanılan yöntemlerin arasında büyük önem arz eden Pozitron Emisyon Tomografisi-Bilgisayarlı Tomografi (PET-BT), organ ve dokuların metabolik ve fonksiyonel durumlarını anatomik bilgiler çerçevesinde görüntüleyerek vücudumuzda saklı olan tümörlü dokular hakkında detaylı bir şekilde bilgiler sunabilmektedir. İdeal bir görüntüleme yöntemi olarak seçilen yöntemin avantajları olduğu gibi dezavantajlarınıda göz ardı etmememiz gerekmektedir. Bu teknolojinin kullanımında karşımıza çıkan en önemli dezavantaj patolojik alanları özgül ve hassas olarak işaretleyebilecek ajanların azlığı sebebi ile ciddi sınırlamalar getirmektedir. Sonuç olarak kanser hastalığın tespiti ve tedavi evreleri arasındaki farkları takip etmemizi zorlaştırmaktadır. Bu tez çalışmasında özellikle tümör mikroçevresinde yer alan immün ve stromal hücrelere ait özgül biyobelirteçlere yüksek seçicilik ve ilgi ile bağlanabilecek PET ajanlarına alternatif olarak yeni peptit-bazlı PET-Ligandların geliştirilmesi planlanmıştır. Bu sayede, kanser odaklarının görüntülenmesinde alternatif teşkil eden yenilikçi ve rasyonel tasarıma sahip yeni nesil radyo-işaretli tümör-tanıyıcı ajanların ilk örnek üretimi gerçekleştirilecektir. Ön çalışmalarımızda moleküler modelleme tekniklerinden yararlanılarak hFRα'ya bağlanması öngörülen 16 adet peptit-yapılı PET-Ligandlar tasarlanmıştır ve sentez için önerilmiştir. Tez çalışmaları esnasında sentezlenen 16 adet peptitin kapsamlı moleküler dinamik çalışmalarıyla hFRα hedef proteinine karşı olası bağlanma afinitesi ve dinamik bağlanma ilişkileri incelenmiştir. Bu bilgiler doğrultusunda hFRα'ya bağlanması öngörülen 12 adet yeni peptit tasarlanmıştır ve sentez için önerilmiştir.