DNA damage-induced and TAp63-mediated oocyte apoptosis is not associated with c-Abl activation in human ovary

Kanser tedavisinde geliştirilen son yaklaşımlar, kanser sonrası sağkalım oranlarını arttırmış olup, bu nedenle kanser tedavilerinin uzun vadeli yan etkilerini en aza indirgemek son derece önemli bir hale gelmiştir. Literatürde TAp63-bağımlı apoptozisin indüksiyonu için c-Abl isimli tirozin kinazın zorunlu olup olmadığı ve c-Abl'in, inhibitörü olan imatinib ile inhibe edilmesinin farede kemoterapiye bağlı oosit apoptozisini önleyebileceği tartışmalı bir konudur. Bu konuda insan üzerinde yapılmış herhangi bir moleküler çalışma bulunmamaktadır. Bu tez çalışmasında sisplatin kaynaklı DNA hasarının, TAp63 yolağının yanı sıra c-Abl aktivasyonu üzerine etkileri ve c-Abl inhibisyonunun insan oosit ölümünü önleyip önlemediğinin araştırılması amaçlamıştır. Elde edilen sonuçlara göre; sisplatine bağlı DNA hasarı, TAp63 ve SAPK/JNK yolaklarını aktive ederek insan oositlerinde ve granüloza hücrelerinde apoptozisi indüklemiştir. Ancak TAp63 aktivasyonundaki artışın, c-Abl'in ifadesinde herhangi bir artışla ilişkili olmadığı gözlenmiştir. Imatinib, granüloza hücrelerinin veya oositlerin sisplatin kaynaklı apoptozisini önlememiştir. Ayrıca, imatinib maruziyeti, anormal morfoloji gösteren foliküllerin oluşmasına ve artmış foliküler atreziye neden olmuştur. Over dokuları, bir c-kit antagonisti olan anti-CD117 ile inkübe edildiğinde benzer toksik etkiler gözlenmiş, ancak c-kit inhibitör bir etkiye sahip olmayan başka bir c-Abl tirozin kinaz inhibitörü olan GNF-2'da bu etki gözlenmemiştir. İmatinib'in insan over ksenograftı yapılan hayvanlara intraperitoneal uygulaması, greftlerde benzer histomorfolojik anormalliklere sebep olmuş ve sisplatin ile birlikte verildiğinde sisplatine bağlı folikül kaybını önlememiştir. Bulgularımız, insanda imatinibin over toksisitesi için ilk moleküler kanıtları sunmaktadır. Ayrıca bu çalışma, imatinib tedavisi gören iki farklı kadın hastada yetersiz over yanıtı ve prematür overyan yetmezlik bildiren önceki iki vaka çalışması ile düşünüldüğünde, özellikle üreme çağındaki genç kadınlarda gonadotoksisitesi sebebiyle kullanımı konusunda endişeleri arttırmaktadır.