Kök hücre ilişkili faktörlerin insan kolon kanseri oluşumundaki rollerinin araştırılması

Kolon kanseri (KK), dünyada kanser ölümlerinin en sık üçüncü sebebini oluşturmaktadır. Çoğunlukla kolon poliplerinden köken alan KK, etiyolojisi en çok aydınlatılmış kanserlerden biri olmasına rağmen; KK'ın yılda yaklaşık bir milyon yeni vakaya ve beş yüz bin üzerinde ölüme sebep olması bu konunun daha iyi aydınlatılması gerektiğini gözler önüne sermektedir. Dolayısıyla bu süreçte tanı, tedavi ve prognoza yönelik yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Kolon kanserlerinin çoğu neoplastik (adenomatöz) poliplerden (NP) kaynaklanır. NP histopatolojik olarak tübüler, villöz ve tübülovillöz olmak üzere üçe ayrılır. Polipin invazif karsinoma dönüşmesi histopatolojik tipi ve boyutu ile ilişkilidir. Bütün adenomlar belli derecelerde, anormal bez yapısı ve hücre içi yapısal hasarla kendini gösteren, displazi sergilerler. Displazinin derecesi de adenomun kansere dönüşümünü belirler. Yüksek dereceli displazilerin (HGD) kansere dönüşme riski düşük dereceli displazilere (LGD) göre daha fazladır. Adenomdan karsinoma dönüş sadece belirli genlerdeki mutasyonlarla açıklanamadığından, epigenetik değişikliklerle birlikte düşünmek gerekmektedir. Kanser oluşumundaki en önemli faktörlerden biri de tümör başlatan hücreler ya da kanser kök hücreleridir (KKH). KKH birçok kanserde tümörün başlangıcından, farklılaşmadan, invazyondan, metastazdan, tekrar ortaya çıkmasından, tedavi direncinden, sorumlu tutulan; kendi kendini yenileyebilme özelliği taşıyan hücrelerdir. Kanser dokusunda çok küçük miktarda olmalarına rağmen kanser tedavisindeki başarısızlığın en önemli sebeplerinden biri olarak görülmektedirler. Çalışmamızda her biri parafinize, normal kolon dokusu, hiperplastik polipler, histopatolojik (HGD ve LGD) olarak evrelenmiş tübüler, tübülovillöz ve villöz polipler ve kolon kanseri doku örnekleri kullanılmıştır. Belirlenen dokulardan ekspresyonları ölçülmek üzere; hem embriyonik kök hücreleriyle, indüklenmiş pluripotent kök hücreleriyle ve hem de KKH ile ilişkili olan trankskripsiyon faktör genleri (OCT4, KLF4, SOX2, MYC, NANOG ve REX1) ve hücre yüzey belirteçleri (CD133, LGR5) seçilmiştir. Projenin amacı, kolon kanserinin oluşum mekanizmalarının aydınlatılabilmesi ve kolon kanserinin tanı ve tedavisinde kök hücre ilişkili faktörlerin (KİF) etkin kullanımına katkı sağlamak için; histopatolojik olarak evrelenmiş normal kolon dokusu, kolon polipleri ve kanserinde KİF ekspresyonlarını karşılaştırmak ve kolon kanseri oluşumunda KİF'in rollerini açıklamaktır. Parafinize dokulardan total RNA izolasyonları yapıldıktan sonra, KİF ekspresyonları RT-qPCR yöntemiyle ölçüldü. Normal kolon-polip-kanser dönüşümünde KİF ekspresyon farlılıkları belirlendi. Kolon kanserinde yapılan KİF ekspresyon çalışmaları yetersiz, birbirleriyle tutarsız ve genellikle KK ve normal dokuları kapsamaktadır. Bu çalışmamızda özellikle histopatolojik olarak derecelendirilmiş (HGD-LGD) normal kolon-polip-kanser dokularında KİF ekspresyon seviyeleri belirlenerek kanser oluşumundaki etkili faktörlerin belirlenmesi amaçlanmıştır. KK oluşumundaki KİF ekspresyon farklılıklarının belirlenmesinin KK tanı, tedavi ve prognozuna katkıda bulunabileceğini düşünmekteyiz. Bu çalışma kanser KİF ekspresyon artışının HGD ve villöz özelliklerle birlikte ortaya çıktığını göstermektedir. Villöz ve özellikle HGD sergileyen poliplerin neden kansere dönüşme yatkınlıklarının fazla olduğunu desteklemektedir. LGR5, PROM1 ve MYC'in HGD ve kanserli dokulardaki artmış ekspresyon seviyeleri kötü prognozu desteklemektedir ve bunların tanı ve prognozu değerlendirmek için kullanılabileceğini göstermektedir. LGR5 ve PROM1 ekspresyonları tümör başlatacak hücrelerin varlığını, kök hücre ilişkili faktörlerin birlikte artmış ekspresyonları ise kanser kök hücrelerinin varlığını ve kötü prognozu göstermektedir. Dokuya özgü KİF ekspresyonlarının tanımlanması, kolonik neoplazinin gelişimini ve ilerlemesini kontrol etmek için gen terapileri tasarlamaya yardımcı olacaktır.