Konjenital adrenal hiperplazi tanılı olguların klinik bulguları ile moleküler analiz sonuçları arasındaki ilişkinin irdelenmesi

Giriş: Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH), kolesteroldenden kortizol sentezi için gerekli beş enzimden birinin eksiliği sonucu ortaya çıkan otozomal resesif geçişli bir hastalık grubudur. Biokimyasal ve klinik fenotip enzim tipine ve enzim aktivitesi derecesine göre değişmektedir. KAH vakalarının % 90-95'i 21-hidroksilaz enzimi eksikliğine bağlıdır. Amaç: Çalışmamızın amacı 21 hidroksilaz eksikliği (21-OHE) ve 11β hidroksilaz eksikliğine (11β-OHE) bağlı KAH vakalarının tanı ve takipteki klinik bulguları ile moleküler analiz sonuçları arasındaki ilişkinin araştırılmasıdır. Hastalar ve yöntem: İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Endokrinoloji Polikliniği'nde 21 hidroksilaz eksikliği ve 11β hidroksilaz eksikliğine bağlı KAH tanısıyla takip ve tedavi edilen 250 hasatanın dosyaları incelendi. Bu hastalardan genotip bilgisine ulaşılabilen 145 hastanın dosyaları retrospetif olarak incelenip, başvuru ve izlem süresince klinik, laboratuar verileri, genetik analiz sonuçları toplandı. Veriler SPSS 23 paket programı ile analiz edildi. Bulgular: KAH tanılı 145 hastanın 122'si 21-OHE (%83,6) (66 tuz kaybettiren (TK),40 basit virilizan (BV), 16 non klasik (NK)) 23'ü 11β-OHE (%16,4) idi. Karyotip dağılımı 21-OHE'de 84 vaka 46,XX (%68,85), 38 vaka 46, XY (%31,15); 11-βOHE'de 12 vaka 46,XX (%52,17), 11 vaka, 46,XY (%47,83) idi. Ortalama başvuru yaşı 21OHE TK tipinde 0,44±1,65 yaş; BV tipinde 3,35±2,98 yaş; NK tipinde 8,98±3,97 yaş; 11β-OHE'de ise 2,43±2,65 yaş idi. 21-OHE, özellikle TK alt grubu en sık görülen ve en erken tanı konulan KAH tipi idi. Karyotipi 46,XX olup, ağır virilize olduğu ve geç tanı konulduğu için erkek kimliğinde yetiştirilen vaka sayısı 21-OHE'de TK grubunda 3 (%7), BV grubunda 6 (%21,4), 11-βOHE grunda ise 3(%25) idi. 21-OHE'de 29 ayrı, 11β-OHE'de ise 12 ayrı mutasyon saptandı. 21OHE'de akraba evliliği oranı %43,4, 11β-OHE'de ise %69,6 idi. Genetik analiz sonuçlarına göre hem tüm 21-OHE grubunda hem de TK ve BV grubunda en sık mutasyon IVS-2 (c.293-13C/g) idi. NK grubunda en sık görülen mutasyon ise p.V282L(c.844G>T), 11-βOHE'de p.Thr318X(c.954G˃A) idi. TK ve BV grubunda en sık saptanmış genotip homozigot IVS-2 mutasyonu iken, NK grubunda homozigot p.V282L(c.844G>T); 11-βOHE'de homozigot p.Thr318X(c.954G>A)idi. 21-OHE'de genotip-fenotip ilişkisini irdelediğimizde, enzim aktivitesine göre oluşturulan mutasyon grupları dağılımında toplam pozitif prediktif değeri %78,44 idi. Alt gruplarda ise pozitif prediktif değer, 0 ('Null'=Enzim aktivitesi:%0) grubunda %80,83, A grubunda (%1) %100, B grubunda (%1-%2) %67,8, C grubunda (%20-%50) ise %65,15 saptadık. 11-βOHE grubunda genotip fenotip ilişkisi gösterilemedi. Erken puberte sıklığı 21-OHE grubunda %28,69, 11-βOHE'de %56,5 idi. Testiküler Adrenal Rest (TART) sıklığı TK grubunda %29,4; BV grubunda %33,3, 11-βOHE'de ise %40 iken, NK grubunda TART saptanmamıştı. Obezite sıklığı ise TK'da %32,8, BV'de %33,3, NK'da 31,2, 11-βOHE'de ise %5 idi. 21OHE grubunda genel popülasyona göre obezite sıklığı yüksek idi. Vakaların 21-OHE grubunda %53,28'i, 11-βOHE grubunda ise %69,57'si erişkin boyuna ulaşmıştı. Erişkin boya ulaşanlarda erişkin boyun hedef boydan farkının ortalaması TK grubunda -0,42±0,73; BV grubunda -0,91±1,35, NK grubunda 0,14±0,94, 11-βOHE'de -0,71±1,43 idi. Sonuç: Akraba evliliği oranı yüksek olan ülkemizde 11-βOHE oranı da yüksek idi. Ülkemizde hem 21-OHE hem de 11-βOHE için mutasyon çeşitliliği oranı çok fazla idi. 21-OHE'de genotip fenotip ilişkisini tahmin etme oranı ortalama %78,44 idi, enzim aktivitesi %1 civarında olan grupta pozitif prediktif değer %100'dü. NK KAH'da bu değer daha düşük idi. Genotip-fenotip ilişkisi iyi kabul edilebilir düzeyde idi. Ülkemizdeki mutasyon sıklıklarının belirlenmesi erken tanı, prenatal tanı ve tedavi olanağı sunması ve tarama stratejisinin oluşturulması için önemli olabilir. Böylece hayatı tehdit eden adrenal krizlerden ölüm ve ağır virilize kızların erkek kimliğinde yetişmesi engellenebilir. Obezite gelişme oranı 21-OHE'de yüksek iken, TART ve erken puberte sıklığı 11-βOHE'de daha yüksek idi. Vakaların erişkin boyunda hedef boya göre azalma vardı. Bu durum göreceli olarak tanısı geciken BV ve 11-βOHE gruplarında belirgindi.