Age-dependent effects of short-term intermittent fasting and rapamycin treatment in zebrafish (danio rerio) brain

Dünya nüfusu hızla yaşlanmaktadır ve sağlık durumunda yaşa bağlı gerilemenin engellenmesini veya geriye çevrilmesini sağlayacak müdahalelerin geliştirilmesine ivedi ihtiyaç duyulmaktadır. Şimdiye kadar sağlıklı yaşam süresini uzatmaya yönelik çeşitli yaklaşımlar geliştirilmiştir. Bu yaklaşımlar arasında genetik tabanlı olmayan müdahaleler, insanlarda uygulanabilirlik açısından daha yüksek bir potansiyele sahiptir. Kalori kısıtlaması (KK) ve KK'nın farmakolojik mimetiği rapamisin, farklı canlı türlerinde yaşam ve sağlıklı yaşam süresini güvenilir bir şekilde uzattığı gösterilen uygulamalardır. KK ve rapamisinin yararlı etkilerini nasıl gösterdiğine dair artmakta olan bilgiye rağmen bunların beyindeki moleküler mekanizmaları henüz tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Dahası birçok çalışma, insanlarda yapılacak çalışmalar için elverişli olmayan bir yaklaşım olan yaşam boyu KK uygulamasını incelemiştir. Bu boşluğu doldurmak için bir KK yaklaşımı olan aralı oruç (AO) ve rapamisinin kısa süreli uygulamalarının beyindeki kritik işlemlerin hücresel ve moleküler belirteçleri ile vücuttaki metabolik parametreleri değiştirme durumunu inceledik. Deneklerin yaşının tedavi sonucunu nasıl etkilediğini değerlendirmek için yakın zamanda gerontoloji çalışmalarında uygun bir model olarak ortaya çıkan zebra balıklarının genç (6-10 aylık) ve yaşlı (26-31 aylık) bireylerini çalışmamıza dahil ettik. Bulgularımız, AO uygulamasının genç ve yaşlı hayvanlarda tüm vücut glikoz ve kortizol seviyelerini düşürdüğünü, nöral progenitör hücre belirteci DCAMKL1'i ise artırdığını göstermiştir. Genç hayvanlarda bu çoğalma destekleyici etkinin önünde mTOR aktivitesinin baskılanması yer alırken yaşlı hayvanlarda foxm1 ifadesinin arttığı ve LC3-II/LC3-I oranı ile ölçülen otofajik akının azaldığı gözlemlenmiştir. Diğer tarafta rapamisin, metabolik parametreleri değiştirmemiş, genç ve yaşlı hayvanlarda tamamen farklı moleküler profillere sebep olmuştur. Genç hayvanlarda en kayda değer değişimler mTOR aktivitesi, LC3-II/LC3-I oranı ve geniş çaplı hücre çoğalması belirteci olan PCNA ifadesindeki azalmalar olmuştur. Yaşlı hayvanlarda ise etkinleştirilmiş astrosit belirteci (GFAP) seviyeleri düşmüş, bu durum nöroinflamasyonun azaldığını işaret etmiştir. Ayrıca PSD-95/Gephyrin oranı ile ölçülen eksitatör-inhibitör iletim dengesi eksitatör duruma kaymıştır. Bu bulgular, AO ve rapamisinin genç ve yaşlı hayvanlarda farklı metabolik profillere sebep olduğunu göstermiştir. Dahası hücre çoğalması ve otofaji arasında yaşa bağlı bir karşılıklı ilişki görülmüştür. Bu ilişkinin mTOR aktivitesinin ayrışık düzenlenmesine kısmen bağlı olması muhtemeldir. İlginç bir şekilde rapamisin muamelesi, mTOR aktivitesini baskılama konusunda genç hayvanlarda ve AO uygulamasına göre daha etkili olmuştur. Bununla birlikte elde edilen bulgular, rapamisinin zebra balığında kan-beyin bariyerini geçtiğini ve kısa süreli AO ve rapamisin uygulamalarının beyindeki kritik mekanizmalarda görevli anahtar proteinlerin ifade seviyelerini değiştirmeye yeterli olduğunu göstermiştir.