Monogenik obezite olgularında genetik etiyolojinin araştırılması

Amaç: Erken başlangıçlı şiddetli obezite, tek bir gendeki patojenik varyantlara bağlı gelişebilen nadir bir form olan monogenik obezite ile ilişkilidir. Genellikle hiperfaji, metabolik bozukluklar ve nörogelişimsel bulgularla birliktelik gösterir. Bu çalışmada, erken yaşta başlayan obezite ve hiperfaji öyküsü olan bireylerde WES ile monogenik obeziteye neden olabilecek nadir varyantların tanımlanması ve bu varyantların olası biyolojik etkilerinin moleküler düzeyde değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, obezite başlangıç yaşı 3 ay ile 10 yaş arasında değişen, hiperfaji öyküsü bulunan ve ayrıntılı fenotipleme yapılmış 24 birey dahil edilmiştir. Klinik veriler kapsamlı şekilde toplanmış, tüm ekzom dizileme gerçekleştirilmiş ve varyantlar ACMG kriterlerine göre sınıflandırılmıştır. Moleküler etkiler, protein-protein etkileşim ve biyolojik yolak analizleri ile desteklenmiştir. Bulgular: Olguların 13'ünde (%54) erken başlangıçlı obeziteyle ilişkili nadir varyantlar saptanmıştır; bunların %47'si novel olup daha önce bildirilmemiştir. Varyantlar sıklıkla LEPR, MC4R, NUCB2 gibi enerji homeostazında görevli genlerde yer almakta; bazı sendromik olgular ise SETD1A, NSD1 gibi epigenetik düzenleyici genlerde varyant taşımaktadır. Varyant saptanmayan bireylerin çoğunda hipotalamik veya metabolik işlevlerle ilişkili VUS'lar mevcuttur. Sonuç: Bulgular, erken başlangıçlı obezitenin yalnızca monogenik değil; epigenetik ve nörogelişimsel mekanizmaların da dahil olduğu karmaşık genetik etkileşimlerle şekillendiğini göstermektedir. WES, tanıda önemli bir araçtır ancak varyantların biyolojik etkileri fonksiyonel çalışmalarla doğrulanmalıdır. Anahtar Kelimeler: Monogenik obezite, hiperfaji, leptin-melanokortin yolağı, WES.