Mukozaya uygulanabilen antifungal etkili formülasyonların hazırlanması ın vitro / eks vivo karakterizasyonu

Bu tez çalışması kapsamında vajinal kandidiyazis tedavisi için suda çözünürlüğü düşük azol grubu bir antifungal olan posakonazol (POS) ile mukoadezif ve mukusa penetre olabilen iki farklı formülasyon hazırlanmış ve bu formülasyonlar in vitro / eks vivo karakterizasyonları yapılarak değerlendirilmiştir. Tez çalışmasının ilk bölümünde, vajinaya uygulanacak mukoadezif bir formülasyon geliştirilmesi amacı ile suksinil-beta-siklodekstrin (Suc-β-CD) ile çalışılmıştır. Çok aşamalı bir reaksiyon yolağı izlenerek merkaptonikotinamit'in (6-MNA) Suc-β-CD halkası üzerine konjugasyonu sağlanmış ve oligomer Suc-β-CD'e mukoadezif özellik kazandırılmıştır. Ardından elde edilen ürünlerin POS ile inklüzyon kompleksleri hazırlanarak etkin maddenin çözünürlük özellikleri iyileştirilmiştir. İki farklı modifikasyon oranı ile sentezlenen Suc-β-CD-MNA türevleri kimyasal olarak karakterize edildiğinde elde edilen verilerde Suc-β–CD-MNA1 molekülüne 221,16±51,68 μmol / g, Suc-β-CD-MNA2 molekülüne ise 521,76±28,25 μmol / g 6-MNA'nın konjuge olduğu görülmüştür. Yapılan dissolüsyon testinde Suc-β-CD-MNA1'in POS'un laktat tampon içindeki dissolüsyonunu 49,13 kat arttırdığı, Suc- β-CD-MNA2'nin ise 33,61 kat arttığı gözlenmiştir. Mukoadezif özellikleri incelendiğinde, sentezlenen Suc-β-CD-MNA1 ve Suc-β-CD-MNA2 ile hazırlanan inklüzyon kompleksleri modifiye edilmemiş Suc-β-CD ile hazırlanan komplekslere kıyasla sırasıyla 21,574 ve 37,674 kat daha yüksek mukoadezyon sergilemiştir. Suc-β-CD-MNA türevleri ve POS ile hazırlanan inklüzyon komplekslerinin ayrıca sitotoksik profilleri ve antifungal etkileri araştırılmıştır. Tez çalışmasının ikinci bölümünde mukusa penetre olabilen bir formülasyon kullanılarak POS'un hidrofilik mukus engelini aşarak epitel tabakasına ulaşmasını sağlamak amaçlanmıştır. SNEDDS'in (kendiliğinden emülsifiye olan nano ilaç taşıyıcı sistemler) mukozal ilaç uygulama için önemli bir potansiyel taşıdığı son yıllarda yapılan araştırmalarda ortaya çıkmıştır. SNEDDS damlacıkları deformasyon yetenekleri ve yüzey özellikleri sayesinde mukus tabakasına penetre olabilirler. POS içeren SNEDDS damlacıklarının mukus penetrasyon özelliğini arttırmak amacıyla mukolitik ajan N-asetilsistein (NAC) ile katyonik polimer Eudragit RS 100 arasında iyonik bir kompleks (EU-NAC) hazırlanmış ve SNEDDS formülasyonuna eklenmiştir. Hazırlanan formülasyonlar, damlacık boyutu, polidispersite indeksi ve zeta potansiyel açısından incelenmiş,kısa süreli ve uzun süreli stabilite testleri yapılmış, etkin madde salım çalışmaları gerçekleştirilmiş ayrıca mukus permeasyon ve mukolitik özellikleri araştırılmıştır. Elde edilen verilerde mukolitik EU-NAC kompleksi içeren POS-EU-NAC-SNEDDS formülasyonunun, mukus permeasyonunun mukolitik ajan içermeyen POS-SNEDDS formülasyonuna göre 55,042 kat fazla olduğu görülmüştür. Yapılan in vitro mukolitik aktivite testinde EU-NAC-SNEDDS formülasyonunun 4 saat sonunda mukus viskozitesinin başlangıç değerinin yaklaşık %5'ine kadar düşürdüğü gözlenmiştir. SNEDDS formülasyonlarının için antifungal etkileri ve sitotoksik özellikleri değerlendirilmiştir. Ayrıca SNEDDS formülasyonlarından NAC salımını belirleyebilmek için Ellman Testi prensiplerine dayanan yeni bir salım metodu geliştirilmiştir. Mukozal dokuya ilaç uygulanmasında hem mukoadezif hem de mukusa penetre olabilen sistemlerin kendilerine özgü avantajları vardır. Gelecekte mukozal uygulamalar için ilaç geliştirilmesindeki eğilimin her iki tip formülasyonun üstün özelliklerinin aynı formülasyonda kombine edilmesiyle yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin tasarlanması yönünde olacağı düşünülmektedir.