Nıemann-pıck hastalığında kullanılan ilaçlara genel bakış, etki mekanizmaları ve yeni potansiyel ilaçların tasarlanması

Niemann-Pick hastalığı, genetik mutasyonlara sebep olan ve metabolizmayı olumsuz yönde etkileyen lizozomal depo hastalıklarından birisidir. Tip A, B, C ve D olmak üzere dört çeşittir. Niemann-Pick Tip C ve D, metabolik temelde genetik olarak Niemann-Pick Tip A ve B? den farklıdır. Canlı hücrelerde LDL-indüklü kolesteril esterlerin oluşumunun engellenmesi ya da gecikmesi nedeniyle endosite LDL-türevi kolesterolün lizozomal/geç endozomal organellerdeki birikimi, Niemann-Pick Tip C lezyonunun fenotipik bir damgası olduğu düşünülmektedir. Lizozomal depo organlarında kolesterol miktarındaki azalma şu mekanizmalardan birisi veya kombinasyonları ile mümkün olabilir: (1) lizozomlardan kolesterol çıkışını arttırmak; (2) kolesterol alımını azaltmak; (3) kolesteril esterlerinin LAL tarafından hidrolizini azaltmak. 2. Mekanizmanın gerçekleşmesi için şu iki seçenek uygun olabilir: (1) NPC1L1 inhibisyonu ile absorblanan kolesterol seviyesinin azaltılması; (2) NPC1L1 gen ekspresyonunun aşağı-regülasyonu (down-regulation). Önceki çalışmalar in vitro ortamda insan ve hayvan modellerinde NPC1L1 gen ekspresyonu aşağı-regülasyonunun, PPAR?ların aktivasyonu ile mümkün olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada 2. seçenek değerlendirilmiş ve NPC hastalığı için olası bir tedavi keşfetmek amacıyla PPAR agonistleri üzerinde çalışılmıştır. Yeni bir yapı iskeleti oluşturmak maksadıyla, PPAR agonistleri olarak fibratların en çok bilinen ve çalışılan gruplardan biri olması nedeniyle klofibrattan türetilen AL26-18?in modifikasyonu ile Molekül 1, 1a, 2, 2a, 3, 4, 5, 5a ve 6 sentezlenmiştir. Bu lider bileşik üzerinde özellikle aromatik kısmın modifikasyonuna ve izoster moleküllerin (Comp. 1a, 2a ve 5a) sentezine odaklanılmıştır. Biyolojik aktivite sonuçları AL26-18 (Comp. 1)? e göre kıyaslandıklarında, hedef moleküllerin yarışmalı bir şekilde tam olarak PPAR?ve kısmi olarak PPAR? üzerinde etkili olduklarını göstermiştir. Hatta bazı moleküllerin PPAR? üzerindeki aktivasyonunun referans molekülden daha iyi olduğu kanıtlanmıştır. Bu çalışmalara göre, hedef moleküllerin bazıları NPC hastalığının tedavisinde etkili olabilir. Anahtar Kelimeler: Niemann?Pick tip C1 (NPC1), PPARs, klofibrat