Nöronal hücre içi kolesterol düzeylerinin amiloid beta toksisitesi ve nörosteroidlerin sentezi üzerine etkisi

Alzheimer Hastalığı(AH) patogenezinde temel hasar oluşum mekanizmalarından biri Amiloid beta(AB) toksisitesidir.Kolesterolün amiloidprekürsör proteinden toksik AB sentezini tetiklediği veya peptitin aggregasyon eşiğini düşürerek amiloidplak oluşumunu kolaylaştırdığı ileri sürülmektedir.Diğer taraftan ABpeptidin kolesterol metabolizmasını ve kolesteroltürevlerinin oluşumunu da etkilemesi olasıdır. Pregnenolone(P) ve pregnenolonesülfat(PS) beyinde kolesterolden sentezlenebilen başlıca nörosteroidlerdendir.P nöronaltoksisiteye karşı koruyucu etkiye sahipken,hafıza modülatörü olan PS 1μM'dan yüksek konsantrasyonlarda eksitotoksin gibi davranabilir.ABpeptitlerinin nörotoksisite koşullarında kolesterol türevi bu steroidler üzerine etkisi henüz net olarak bilinmemektedir.Bu çalışma ile hücre kolesterol seviyelerinin ABtoksisitesi,P ve PS sentezi ile olası ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Toksik konsantrasyonlarda üç farklı ABfragmanı(25-35,1-40 ve1-42) ve iki farklı doz kolesterol PC-12 ve SHSY-5Y hücrelerine uygulandı.Uygulanan AB ve kolesterolün hücreiçi kolesterol,P/PS düzey değişimine etkileri belirlendi.Nöronal hücre canlılığı değişimi ve hücre ölüm tipi değerlendirildi. Hücrelere 72saat AB fragman uygulamaları ile canlılık her iki hücre hattında~%50 düzeyinde azaltıldı.Kolesterol uygulaması ile hücrenin total kolesterol düzeyi ilk 24saatten itibaren bazal düzeyin~5-6 katına kadar artırıldı.AB uygulaması ile birlikte hücre kolesterol düzeyindeki artış hücre canlılıklarını belirgin olarak azalttı.Kolesterol ile birlikte ABpeptit uygulaması P düzeylerini sadece kolesterol uygulanan gruba göre belirgin olarak artırdı.Tüm ABfragmanları P düzeyini artırırken,PS düzeyinin fragman tipi ve kolesterol düzeyine bağlı olarak değiştiği gözlendi.Kolesterol ile birlikte AB uygulanan gruplarda steroid sentezinin kısmi inhibisyonunun hücrecanlılığını her iki hücre hattında artırdığı belirlendi. Bu çalışma ile ABtoksisitesi,kolesterol ve P/PS düzey değişimleri hakkında yeni in-vitro veriler eldeedildi.AB peptitlerinin fragmantipi ve kolesterol düzeyine bağlı olarak steroid düzeylerini ve hücre canlılığını etkilediği gösterildi.Sonuç olarak kolesterolün ABtoksisite oluşumunda AB sentezi yada plak oluşumunu artırması yanı sıra nörosteroid düzeylerini etkilemesi ile de anahtar rol oynayabileceği ileri sürülebilir